[發明專利]一種阿托伐他汀和左旋氨氯地平的組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 200710007667.4
• 申請日: 2007-01-20
• 公開（公告）號: CN101224205A
• 公開（公告）日: 2008-07-23
• 發明（設計）人: 王金戌;白敏;楊漢煜;陳素銳;申東民;陳玉潔;劉海麗;杜旭召
• 申請（專利權）人: 石藥集團中奇制藥技術（石家莊）有限公司
• 主分類號: A61K31/4422
• 分類號: A61K31/4422;A61K9/16;A61K9/20;A61K9/48;A61K47/10;A61K47/26;A61K47/38;A61K47/40;A61P3/06;A61P9/10;A61P9/12;A61K31/40
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技術領域

本發明涉及一種阿托伐他汀(atorvastatin)或其可藥用鹽與左旋氨氯地平或其可藥用鹽的組合物，以及這種藥物組合物的制備方法。

技術背景

高血壓、高血脂是導致動脈粥樣硬化、心絞痛、心肌埂死、腦梗塞、腎損害等疾病的兩個重要危險因素。所以，關注高血壓、高血脂，積極控制心腦血管病的發生具有非常重要的意義。

高血壓和高血脂不僅都是導致動脈硬化的危險因素，而且兩者之間關系還很密切。兩者都較易發生于體形肥胖者；嗜好高脂、高鹽、高糖飲食，或嗜好煙酒者；生活無規律，壓力大，精神緊張者；有高血壓或高血脂家庭病史者。還有大量研究資料表明，許多高血壓病人伴有脂質代謝紊亂，血中膽固醇和甘油三酯的含量較正常人顯著增高。另一方面，許多高脂血癥也常合并高血壓，兩者呈因果關系，但何為因何為果，目前尚不十分清楚。

1998年8月11日輝瑞公司申請的CN98808460.0公開了氨氯地平和阿托伐他汀的聯合使用，用于治療心絞痛、動脈粥樣硬化、高血壓和高脂血癥。我公司經過進一步研究發現，阿托伐他汀(atorvastatin)與左旋氨氯地平聯合使用能協同用于治療高血壓和高血脂，并于2005年4月8日申請了CN200510065440.6，2005年4月30日石家莊制藥集團歐意藥業有限公司申請的CN200510012488.0證實了阿托伐他汀與左旋氨氯地平的聯合使用作用優于阿托伐他汀與消旋氨氯地平。

同時，輝瑞公司申請的CN98808460.0公開了懸浮液、片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑的口服給藥形式，輔料是常規的賦形劑、崩解劑、粘合劑，其中賦形劑為檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣的片劑，崩解劑為淀粉，優選馬鈴薯淀粉或木薯淀粉和某種復合硅酸鹽，以及粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。

而我公司申請的CN200510065440.6僅在說明書中提到了使用片劑給藥形式，沒有給出明確的組成。

CN200510012488.0在實施例中提到了阿托伐他汀與左旋氨氯地平合用制成片劑，該片劑是以β-環糊精對左旋氨氯地平進行包合，僅改善左旋氨氯地平的溶出度。

經過對現有技術的檢索分析發現，無定形阿托伐他汀容易吸潮，在和氧氣接觸后變得不穩定，結晶阿托伐他汀對于熱、潮濕、低pH值的環境和光都高度敏感，因此，需要提供一種既能保證各種形式的阿托伐他汀或其可藥用鹽在制備治療高血壓和高血脂的復方聯用上的穩定性，同時又保證不影響或能增加兩種活性成份的溶出度的劑型。

發明內容

為了克服以上劑型的缺點，本發明提供了一種阿托伐他汀或其可藥用鹽與左旋氨氯地平或其可藥用鹽的組合物。

一種阿托伐他汀與左旋氨氯地平的組合物是由下列成分及其重量百分含量組成的：

組成????????????????????????????重量百分含量(％)

左旋氨氯地平或其可藥用鹽????????0.1～10

阿托伐他汀或其可藥用鹽??????????1～30

堿性金屬鹽??????????????????????1～35

環糊精及其衍生物????????????????1～60

填充劑??????????????????????????5～80

其他輔料????????????????????????0.1～20

本發明進一步是由下列成分及其重量百分含量組成的：

組成????????????????????????????重量百分含量(％)

左旋氨氯地平或其可藥用鹽????????0.1～10

阿托伐他汀或其可藥用鹽??????????3～30

堿性金屬鹽??????????????????????3～10

環糊精及其衍生物????????????????5～30

填充劑??????????????????????????10～50

其他輔料????????????????????????0.5～10

其中左旋氨氯地平可藥用鹽選自馬來酸鹽、苯磺酸鹽、鹽酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、氫溴酸鹽、天冬酸、甲磺酸鹽、硫酸或酒石酸等藥學上可接受的鹽。左旋氨氯地平可藥用鹽優選為馬來酸、苯磺酸。

阿托伐他汀或其可藥用鹽可以為無定形、結晶或者以上兩者的混和物，可藥用鹽為半鈣鹽。