[發明專利]測定嘧啶代謝能力的制劑

無效

• 申請號: 200710005967.9
• 申請日: 2002-03-13
• 公開（公告）號: CN101138638A
• 公開（公告）日: 2008-03-12
• 發明（設計）人: 稲田睦;池井暢浩;野野村英二;入江康夫
• 申請（專利權）人: 大塚制藥株式會社
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00;A61K49/18
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 楊青;樊衛民

本申請為國際申請PCT/JP02/02351于2003年9月12日進入中國國家階段、申請號為02806426.7、發明名稱為“測定嘧啶代謝能力的制劑”的分案申請。

技術領域

本發明涉及一種制劑，該制劑能有效用來確定和評價單個被試者嘧啶代謝能力，即嘧啶代謝紊亂的存在、不存在和程度等。更具體而言，本發明涉及一種制劑，通過使用呼氣等，該制劑能容易地確定單個被試者代謝不同的氟尿嘧啶藥物，如5-氟尿嘧啶等的能力。此外，本發明涉及這種制劑的應用。

發明背景

5-氟尿嘧啶(下文有時稱作“5-FU”)及其衍生物(如替加氟(tegafur)、卡莫氟(carmofur)和去氧氟尿苷(doxifluridine))是氟尿嘧啶藥物，這些藥物目前被當作抗癌藥物廣泛地使用。

在肝中，5-FU的降解和失活主要是通過嘧啶代謝途徑中的一系列嘧啶代謝酶的作用。具體而言，如圖1所示，施加到體內的5-FU首先在嘧啶代謝途徑中的第一個酶，二氫嘧啶脫氫酶作用下被代謝成5-氟-二氫尿嘧啶(下文有時稱作“FDHU”)；然后在嘧啶代謝途徑中的第二個酶，二氫嘧啶酶(下文有時稱作“DHPase”)的作用下被代謝成氟-β-脲基丙酸(下文有時稱作“F-β-UPA”)；緊接著，在嘧啶代謝途徑的第三個酶，脲基丙酸酶(下文有時稱作“β-UPase”)的作用下被代謝成氟-β-丙氨酸(下文有時稱作F-β-丙氨酸)和CO₂(代謝終產物)。

據報道，施加到體內的大約80％的5-FU是在嘧啶代謝途徑中降解的(癌癥(Phila)，68，499-501，1991)。而DPD(第一個酶)是這個代謝途徑中的限速酶(Cancer?Res.(癌癥研究)，47：2203-2206，1987)。因此，對DPP缺失或DPP活性降低的被試者施用5-FU或其他氟尿嘧啶藥物，可能會導致血液中氟尿嘧啶藥物濃度異常升高，從而引起嚴重的副作用(如骨髓抑制和消化癥狀等)，原因是氟尿嘧啶沒有被正常代謝(Cancer?Inves.(癌癥調查)，11(2)：239-240，1993)。此外，已知DPD活性在不同個體中有顯著變化，并且在不同性別中也不同(J.Clin.Oncol.(臨床腫瘤學雜志)，12：2248-2253，1994；Adv.Exp.Med.Biol.(實驗醫學生物學進展)，431：811-816，1998)。

因此，在歐洲和美國，為了預防5-FU和其他氟尿嘧啶藥物的副作用，急需對每一個被試者嘧啶代謝紊亂的存在、不存在及程度進行診斷，尤其是對由DPD缺陷和DPD活性降低引起的嘧啶代謝紊亂進行診斷。

已經建立了一種診斷DPD缺陷的方法，其中外周血單核細胞的DPD活性被確定(Cancer?Res.(癌癥研究)，53：5433-5438，1993；Phermacogenetics，4：301-306，1994；J.Inherited.Metab.Dis.(遺傳性代謝疾病雜志)16：574-576，1993)。然而，這種方法并不適合診斷癌癥患者，這些患者是待施用氟尿嘧啶藥物的被試者，因為這種方法涉及使用放射性物質及復雜的預處理。

最近在遺傳分析技術上的進展促進了DPD基因缺失的診斷。此外，又有許多關于DPD基因多態性的報道，而DPD基因多態性會引起DPD活性下降。然而，DPD基因多態性和DPD活性之間的關系還沒被闡明。這樣，在遺傳信息的基礎上，很難評價DPD活性是存在還是不存在，尤其是DPD活性的程度。

在這種情況下，即氟尿嘧啶藥物在抗癌治療中被證明是有效的，并且其作用被許多能抑制DPD酶(氟尿嘧啶藥物的代謝酶)活性的藥物所增強的情況下，為了預測或防止氟尿嘧啶藥物治療所帶來的副作用，需要開發一種診斷被試者嘧啶代謝能力的簡單方法，換句話說，提前診斷嘧啶代謝紊亂的存在、不存在或紊亂的程度。

發明內容

鑒于上述情況，本發明的第一個目的是提供一種制劑，這種制劑能輕易地確定和評價單個被試者中的嘧啶代謝能力。具體而言，第一個目的是提供一種制劑，這種制劑能用來確定單個被試者的嘧啶代謝行為，并能容易地評價代謝能力，即被試者中嘧啶代謝紊亂的存在、不存在或者紊亂的程度。

本發明的第二個目的是提供一種方法，這種方法能確定單個被試者中嘧啶代謝行為以及輕易地評估代謝能力，即被試者中嘧啶代謝紊亂的存在、不存在或紊亂的程度。

本發明的第三個目的是提供一種方法，這種方法用來篩選適合施用氟尿嘧啶藥物的被試者。