[發(fā)明專(zhuān)利]包含血管抑素或其片段的復(fù)合物、其制備方法及應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710004558.7
• 申請(qǐng)日: 2007-01-10
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101219219A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-07-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 羅永章;常國(guó)棟;楊恕玲;高磊
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 北京普羅吉生物科技發(fā)展有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K47/48
• 分類(lèi)號(hào): A61K47/48;A61K38/46;A61K38/17;A61K9/00;A61K9/127;A61K9/16;A61K9/50;A61P35/00
• 代理公司: 永新專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司
• 代理人: 林曉紅

1.一種修飾物與血管抑素片段K1-3形成的復(fù)合物，所述復(fù)合物具有比未修飾的血管抑素片段K1-3更長(zhǎng)的體內(nèi)半衰期，所述修飾物選自聚乙二醇或其他高分子聚合物、蛋白質(zhì)分子或其片段、肽鏈、小分子或其他任何形式的化學(xué)物質(zhì)。

2.權(quán)利要求1的復(fù)合物，其中所述血管抑素片段K1-3是人、鼠或其他哺乳動(dòng)物來(lái)源的血纖溶酶原片段K1-3或其具有活性的片段、突變體、衍生物、異構(gòu)體或是它們的組合。

3.權(quán)利要求2的復(fù)合物，其中所述血管抑素片段K1-3是具有SEQ?IDNO：1所示序列的人血管抑素片段K1-3或其具有活性的片段、突變體、衍生物、異構(gòu)體或是它們的組合。

4.權(quán)利要求1的復(fù)合物，其中所述血管抑素片段K1-3是重組血管抑素片段K1-3。

5.權(quán)利要求4的復(fù)合物，其中所述重組血管抑素片段K1-3是具有SEQ?ID?NO：2所示序列的重組人血管抑素片段K1-3或其具有活性的片段、突變體、衍生物、異構(gòu)體或是它們的組合。

6.權(quán)利要求5的復(fù)合物，其中所述重組人血管抑素片段K1-3由大腸肝菌表達(dá)，其中N末端的Met在大腸肝菌表達(dá)時(shí)任選地被刪除。

7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的復(fù)合物，所述修飾物與血管抑素片段K1-3通過(guò)共價(jià)鍵連接。

8.權(quán)利要求1的復(fù)合物，所述修飾物是聚乙二醇。

9.權(quán)利要求8的復(fù)合物，所述聚乙二醇是單甲基聚乙二醇。

10.權(quán)利要求8的復(fù)合物，其中所述聚乙二醇是線性的或是分叉的。

11.權(quán)利要求8-10的復(fù)合物，其中所述聚乙二醇分子量位于1,000到100,000道爾頓之間，優(yōu)選分子量為20kDa的單甲基聚乙二醇。

12.權(quán)利要求8-10任一項(xiàng)的復(fù)合物，其特征為一個(gè)血管抑素片段K1-3與一個(gè)或多個(gè)聚乙二醇分子偶聯(lián)，偶聯(lián)的位點(diǎn)是血管抑素的N端α-氨基、賴(lài)氨酸殘基側(cè)鏈的ε-氨基、半胱氨酸殘基側(cè)鏈的巰基、天冬氨酸殘基側(cè)鏈的羧基、谷氨酸殘基側(cè)鏈的羧基中的一種或其組合。

13.權(quán)利要求12的復(fù)合物，其特征為一個(gè)血管抑素片段K1-3與一個(gè)或多個(gè)聚乙二醇分子偶聯(lián)，偶聯(lián)的位點(diǎn)是血管抑素片段K1-3的N端α-氨基或SEQ?ID?NO：1所示序列第2、7、15、17、24、69、94、97、121、125、128、129、150、175、215、228、246位的賴(lài)氨酸殘基側(cè)鏈上的ε-氨基或其組合。

14.權(quán)利要求12的復(fù)合物，其特征為一個(gè)血管抑素片段K1-3與一個(gè)聚乙二醇分子偶聯(lián)，偶聯(lián)位點(diǎn)為血管抑素片段K1-3N端的α-氨基。

15.權(quán)利要求14的復(fù)合物，其特征為一個(gè)具有SEQ?ID?NO：2的重組人血管抑素分子的片段K1-3與一個(gè)聚乙二醇分子偶聯(lián)，偶聯(lián)位點(diǎn)為血管抑素片段K1-3N端的α-氨基。

16.權(quán)利要求15的復(fù)合物，其特征為一個(gè)具有SEQ?ID?NO：2的重組人血管抑素分子的片段K1-3與一個(gè)20kDa單甲基聚乙二醇分子偶聯(lián)，偶聯(lián)位點(diǎn)為血管抑素片段K1-3N端的α-氨基。

17.權(quán)利要求12的復(fù)合物，其特征為一個(gè)血管抑素片段K1-3與一個(gè)或多個(gè)聚乙二醇分子偶聯(lián)，偶聯(lián)的位點(diǎn)是血管抑素天冬氨酸或谷氨酸殘基側(cè)鏈上的羧基。

18.權(quán)利要求8-11任一項(xiàng)的復(fù)合物，其特征為一個(gè)血管抑素片段K1-3與一個(gè)或多個(gè)聚乙二醇分子偶聯(lián)，偶聯(lián)方法為在血管抑素片段K1-3分子內(nèi)部或其N(xiāo)末端或C末端附加半胱氨酸或是含有半胱氨酸的肽鏈，使得偶聯(lián)位點(diǎn)為附加的半胱氨酸殘基側(cè)鏈上的巰基。

19.權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的復(fù)合物與生物相容性物質(zhì)形成的緩釋制劑。

20.權(quán)利要求19的緩釋制劑，所述的緩釋制劑選自微膠囊、水凝膠、微球、微型滲透泵或脂質(zhì)體。

21.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的復(fù)合物或緩釋制劑和藥學(xué)上可接受的載體。

22.一種試劑盒，其包含權(quán)利要求1-21的復(fù)合物、緩釋制劑或藥物組合物和使用說(shuō)明。