[發(fā)明專(zhuān)利]雙環(huán)氮雜烷類(lèi)衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的用途

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710004330.8
• 申請(qǐng)日: 2007-01-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101230058A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-07-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄧炳初;林志剛;呂賀軍;趙富強(qiáng);李利
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 上海恒瑞醫(yī)藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D403/12
• 分類(lèi)號(hào): C07D403/12;C07D209/52;A61K31/4025;A61P3/10
• 代理公司: 北京紀(jì)凱知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 程偉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種雙環(huán)氮雜烷類(lèi)衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為二肽基肽酶抑制劑(DPPIV)的用途。

背景技術(shù)

糖尿病是一種多病因的代謝疾病，特點(diǎn)是慢性高血糖，伴隨因胰島素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂。糖尿病是一種非常古老的疾病，是由于人體內(nèi)胰島素絕對(duì)或相對(duì)缺乏而引起的血中葡萄糖濃度升高，進(jìn)而糖大量從尿中排出，并出現(xiàn)多飲、多尿、多食、消瘦、頭暈、乏力等癥狀。

二肽基肽酶-IV(DPPIV)是一種絲氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有一個(gè)脯氨酸殘基的肽鏈里裂解N-末端二肽酶，盡管DPPIV對(duì)喃乳動(dòng)物的生理作用還沒(méi)有得到完全的證實(shí)，但其在神經(jīng)酶代謝，T-細(xì)胞激活，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移入內(nèi)皮及HIV病毒進(jìn)入淋巴樣細(xì)胞過(guò)程中都起到重要的作用(WO98/19998)。

最近，有研究表明DPPIV可以阻止胰升糖素樣肽(GLP)-1的分泌，尤其，它可以裂解GLP-1中N-末端的組-丙二肽酶，使其從活性形式的GLP-1(7-36)NH₂降解為無(wú)活性的GLP-1(9-36)NH₂(Endocrinology，1999，140：5356～5363)。由于生理情況下，循環(huán)血中完整GLP-1的半衰期很短，DPPIV降解GLP-1后的無(wú)活性代謝物能與GLP-1受體結(jié)合拮抗活性GLP-1從而縮短了對(duì)GLP-1的生理反應(yīng)。而DPPIV抑制劑能完全保護(hù)內(nèi)源性甚至外源性的GLP-1不被DPPIV滅活，極大的提高GLP-1的生理活性(5～10倍)，由于GLP-1對(duì)胰腺胰島素的分泌是一個(gè)重要的刺激器并能直接影響葡萄糖的分配，DPPIV抑制劑對(duì)非胰島素依賴(lài)型糖尿病(NIDDM)的治療起到很好的作用(US6110949)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及一種由通式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中：

R選自烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、胺酰烷基、酰胺烷基、雜環(huán)胺酰烷基或氨烷基，其中所述雜環(huán)為五元雜環(huán)或六元雜環(huán)，且該雜環(huán)進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)烷基、芳基、雜芳基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺酰基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羥烷基、雜環(huán)烷基、羧酸、羧酸酯或鹵素取代；

R₁選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-C(O)NR₃R₄、-C(O)R₃、-C(O)OR₃，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基可以進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)烷基、芳基、羥基、氨基、烷氧基、芳氧基或雜環(huán)烷基所取代；

R₂選自氫原子或甲基；

R₃和R₄分別選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，其中烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基可以進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鹵素、羥基、氨基、氰基、羥烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯所取代；

同時(shí)R₃和R₄可以與N原子一起形成一個(gè)3～8元的雜環(huán)基，其中5～8元雜環(huán)內(nèi)可以進(jìn)一步含有一個(gè)或多個(gè)N、O或S原子，并且3～8元雜環(huán)上可以進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)烷基、芳基、雜芳基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、氰基、烷氧基、芳氧基、羥烷基、雜環(huán)烷基、羧酸、羧酸酯、鹵素或-NR₃R₄所取代；

n是0～4。

進(jìn)一步，本發(fā)明包括下述通式(IA)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中：

R選自烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、芳基、雜芳基、胺酰烷基、酰胺烷基、雜環(huán)胺酰烷基或氨烷基，其中所述雜環(huán)為五元雜環(huán)或六元雜環(huán)，且該雜環(huán)進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)烷基、芳基、雜芳基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺酰基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羥烷基、雜環(huán)烷基、羧酸、羧酸酯或鹵素取代；