[發明專利]一種鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 200710003235.6
• 申請日: 2007-01-31
• 公開（公告）號: CN101234102A
• 公開（公告）日: 2008-08-06
• 發明（設計）人: 萬華印;李茹冰;李永賀;周力踐;劉鐵球;衷小惠
• 申請（專利權）人: 廣州市眾為生物技術有限公司
• 主分類號: A61K31/36
• 分類號: A61K31/36;A61K9/19;A61K47/36;A61K47/34;A61K47/26;A61K47/16;A61K47/10;A61P9/04;A61P9/00
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 王明霞

技術領域

本發明涉及一種鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑及其制備方法和用途。本發明也涉及鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑用于哺乳類動物包括人的心力衰竭的治療和/或心肌保護治療。這里定義的治療指預防和治療。鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑也稱注射用鹽酸椒苯酮胺。

背景技術

心力衰竭是心血管病的終末階段，死亡率高，心肌梗死和心肌再灌注損傷是導致心力衰竭的重要原因。國內外的實驗研究表明鈣拮抗劑與自由基清除有治療心肌梗死和對抗再灌注損傷的作用。然而，大多數鈣拮抗劑抑制心肌收縮，降低心臟功能，臨床作用受到限制，自由基清除劑對心臟功能沒有直接的影響，其臨床效果尚未被確認。

心力衰竭的治療原則是強心，擴血管和利尿。強心藥通過增強心肌收縮力，提高心排出量，保持心腦腎等重要器官的供血；擴血管藥和利尿劑通過減低心臟負荷，保護心臟功能。然而，強心甙、兒茶酚胺、磷酸二酯酶抑制劑(PDEI)等各類型強心藥的毒副反應較大，因為它們主要通過增加細胞內鈣離子濃度，達到增強心肌收縮力的效應，存在致心律失常的危險性，易導致細胞內鈣超載。利尿劑曾作為首選藥用于心衰，但是易引起電解質紊亂等副作用。近代的研究發現血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)有治療充血性心力衰竭，對抗心肌缺血和再灌注損傷的作用，其遠期效果尚待觀察。

心血管化學創新藥鹽酸椒苯酮胺(piperphentonamine，PPTA)的藥效研究顯示其具有良好的保護受損心肌、增強心臟功能并降低心肌耗氧量的雙重作用；它增加收縮蛋白對Ca²⁺的敏感性，而不增加心肌細胞內[Ca²⁺]，甚至有抗Ca²⁺超載作用，無致心律失常的危險性；代謝快，不蓄積；是鈣增敏劑類強心藥及心肌保護劑，目前國內外尚無相同的藥物。鹽酸椒苯酮胺的化學結構與2000年芬蘭Orion公司上市的世界第一個鈣增敏劑類強心藥levosimendan(Simdax)化學結構完全不同。系統的毒理研究結果表明鹽酸椒苯酮胺毒性低，治療指數高。鹽酸椒苯酮胺合成原料易得，工藝簡單，生產“三廢”易處理，生產成本低；原料穩定性好，固體原料在常溫下易保存。劑型為凍干粉針劑型。

申請號為02125318.8，發明名稱為“椒苯酮胺、椒苯酮胺鹽及其制備方法”的中國專利公開了化合物椒苯酮胺及椒苯酮胺鹽及其制備方法，并提到了合成的鹽酸椒苯酮胺純度高、毒副作用低、有可能發展成為治療心力衰竭、對抗缺血和再灌注損傷的新藥。

申請號為02125316.1，發明名稱為“椒苯酮胺或其鹽用作治療心血管疾病藥物的應用”的中國專利公開了椒苯酮胺或其藥學上可接受的鹽可以制成水劑、粉針、片劑或膠囊，分別采用靜脈注射、肌肉注射或口服的方法，用量為0.1-1.0mg/kg。但是這兩篇專利都沒有具體說明鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑的組成及其制備所述的鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑的方法，也沒有具體說明注射用鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑的用途。

申請號為03141625.X的中國專利公開了美他多辛凍干粉針劑及其制備方法，它采用了凍干過程中藥液的多段凍干的方法。它是在溫度最低點-30-70℃，保持2-10小時，升溫段溫度升溫到最高點0-70℃下，保持1-15小時。采用的凍干最低點和最高點的溫度范圍大，不易控制，而且最低溫度和最高溫度之間的溫差大，對凍干設備的要求高。

發明內容

本發明的目的在于提供一種溶解性好、穩定性好、保存期長的鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑，它可作為一種療效確切，毒副作用小，既能保護缺血心肌，又能改善心功能的新型強心藥，可用于抗心力衰竭及心內、外科心肌保護。

本發明的另一目的在于提供一種鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑的制備方法，凍干后其外形良好，并且復溶藥物溶解度、澄清度和顏色均可，即穩定性好、保存期長的鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑。

基于以上目的，本發明提供了一種鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑，由以下組分經過冷凍干燥制得：pH＝1.5-5.5的注射用水400-600份，1份鹽酸椒苯酮胺，2.5-30份賦形劑。

其中的賦形劑為甘露醇、乳糖、蔗糖或右旋糖酐、聚乙二醇、泊洛沙姆、甘氨酸中的一種，所述的注射用水用酸性溶液調整pH值，優選pH＝2.0-3.0。

賦形劑右旋糖酐分子量為5000-40000，優選右旋糖酐20；聚乙二醇的分子量為1000-6000，優選PEG4000；所述的酸性溶液為鹽酸溶液、磷酸鹽緩沖液或醋酸鹽緩沖液中的一種。

優選的賦形劑為5-20份。

更優選的賦形劑為10-20份甘露醇，最優選10份甘露醇。