[發(fā)明專利]噴昔洛韋眼用溫度敏感原位凝膠制劑及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710000552.2
• 申請日: 2007-01-12
• 公開（公告）號: CN101185650A
• 公開（公告）日: 2008-05-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李桂玲;李眉
• 申請（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所
• 主分類號: A61K31/522
• 分類號: A61K31/522;A61K9/00;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/38;A61K47/40;A61P27/02;A61P31/22
• 代理公司: 北京路浩知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 張慶敏

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種新穎的眼部給藥體系，即原位凝膠制劑，具體地說，涉及一種噴昔洛韋眼用溫度敏感原位凝膠制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

噴昔洛韋(Penciclovir，簡稱PCV)是英國SKB公司研制成功的一種抗病毒藥物，它是其口服前體藥物泛昔洛韋的代謝產(chǎn)物，化學(xué)名為9-[4-羥基-3-(羥甲基)丁基]-鳥嘌呤。PCV用于治療單純皰疹病毒(HSV-1，HSV-2)和帶狀皰疹病毒(VZV)感染。在病毒感染細胞中，病毒胸腺嘧啶脫氧核苷激酶將本品磷酸化為PCV單磷酸鹽，然后細胞激酶再將其轉(zhuǎn)化為PCV三磷酸鹽。PCV的療效與阿昔洛韋相當，但其三磷酸鹽比阿昔洛韋三磷酸鹽的半衰期更長。除胸苷激酶突變HSV分離株對本品耐藥外，許多耐阿昔洛韋的病毒株對本品敏感。PCV通常以乳膏或靜脈注射用溶液的形式給藥。其乳膏劑于1996年在英國首次上市，粉針劑也于1998年上市。PCV的眼部給藥劑型(滴眼液)盡管目前尚處于臨床研究階段，但在治療眼部皰疹病毒感染方面顯示出比PCV的其他劑型更好的療效。

常見的眼用制劑多為水溶性藥物制成的滴眼液，其主要缺陷包括：藥物在眼部滯留時間和作用時間短，需要頻繁給藥；用藥后藥物脈沖式進入；鼻淚管引流引起的全身不良反應(yīng)以及缺乏有效進入眼后段的藥物傳遞系統(tǒng)。眼用溶液劑的生物利用度非常低，部分原因是藥物在角膜前淚液中濃度的迅速降低，以及由于水溶性藥物擴散通過角膜的速率較慢造成。而濃度的迅速降低主要是由于結(jié)膜的吸收以及流淚和正常的淚液流通所導(dǎo)致的藥物排出。

傳統(tǒng)的滴眼液在滴入眼部后，相當比例的藥物立即被淚液膜所稀釋，過量的液體自眼瞼旁邊溢出，剩余的藥物被快速排至鼻淚管道中，這些導(dǎo)致滴眼液與人角膜接觸的時間通常只有1～2分鐘，眼部生物利用度通常不到10％。由于眼部的生物利用度非常低，許多眼用藥物要以很高的濃度使用，而這會引起眼部以及全身的不良反應(yīng)。

早期的研究主要集中在改善眼部生物利用度和控釋給藥方面。如使用增黏劑、親水性聚合物，纖維素類等，以提高滴眼液的眼部生物利用度。但人體研究證明，這些方法對生物利用度的提高很少，因此其臨床應(yīng)用受到限制。眼睛對外界異物比較敏感，通常以流淚和眨眼反應(yīng)等保護機制對異物進行消除，這會導(dǎo)致藥物的滯留時間很短，局部生物利用度低，阻礙療效的發(fā)揮。目前，眼用制劑的研究集中于延長藥物與角膜上皮或結(jié)膜之間的接觸時間，降低全身不良反應(yīng)的同時，改善眼部生物利用度，局部定位給藥或持續(xù)給藥。眼用原位凝膠制劑的滴入形式是液體，進入眼穹隆經(jīng)過相轉(zhuǎn)變成為黏彈性膠體，既融合了溶液與凝膠的優(yōu)點又避免了二者的不足。

近年來，關(guān)于原位凝膠系統(tǒng)(in?situ?gel?forming?systems)應(yīng)用的報道數(shù)量增加，報道了一些生物醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用，包括藥物傳遞系統(tǒng)、細胞囊化及組織修復(fù)等。這些系統(tǒng)是以水溶液的形式給藥，但在用藥部位，通過離子交聯(lián)，或者改變pH值或溫度后，能夠發(fā)生膠凝現(xiàn)象形成凝膠。后一種方法是利用溫度誘導(dǎo)的相轉(zhuǎn)變。

泊洛沙姆(poloxamer)是由聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)組成的ABA型三嵌段共聚物，是藥典收載的一種高分子輔料，具有很高的安全性，無刺激過敏性，生物相容性好。泊洛沙姆具有一系列不同分子質(zhì)量和不同PEO/PPO比例的規(guī)格。泊洛沙姆系列產(chǎn)品廣泛應(yīng)用于液體制劑、貼劑和固體制劑，其中有些規(guī)格的水溶液在濃度超過臨界值時，具有溫敏反向膠凝的性質(zhì)，即在低溫下為自由流動的溶液，在高溫時則形成透明凝膠。泊洛沙姆407(即PF127)分子量約為11500，PEO/PPO比例為7∶3，其溶液在室溫(25℃)下是一種可流動的粘性液體，在體溫(37℃)時轉(zhuǎn)變?yōu)榘牍腆w透明的凝膠。泊洛沙姆的制劑通常可增加藥物在應(yīng)用部位的滯留時間，從而改善生物利用度和療效。泊洛沙姆凝膠可能的缺點包括凝膠機械強度差、快速溶蝕(即自表面的溶解)、PEO-PPO-PEO鏈的非生物降解，因此，很有必要將泊洛沙姆與其他生物黏附性聚合物共同使用。

泊洛沙姆可以用于制備眼用原位凝膠，但單獨使用時很難獲得濃度和相轉(zhuǎn)變溫度同時合適的體系，高濃度則相轉(zhuǎn)變溫度低，給患者帶來不方便，制劑的溫度過低對眼睛易造成不適，引起流淚和眨眼等生理反應(yīng)反而不利于吸收。

經(jīng)文獻檢索，未發(fā)現(xiàn)將泊洛沙姆與生物黏附劑配合使用，制備具有合適相轉(zhuǎn)變溫度及具有一定黏附能力的PCV眼用原位凝膠的報道。

發(fā)明內(nèi)容