[發明專利]具有快速皮膚穿透速度的帶正電荷的水溶性的芥子類化合物及其相關化合物的前藥

有效

• 申請號: 200680056000.7
• 申請日: 2006-10-03
• 公開（公告）號: CN101511774A
• 公開（公告）日: 2009-08-19
• 發明（設計）人: 于崇曦;徐麗娜
• 申請（專利權）人: 于崇曦;上海泰飛爾生化技術有限公司
• 主分類號: C07C215/40
• 分類號: C07C215/40;C07C215/42
• 代理公司: 北京萬慧達知識產權代理有限公司
• 代理人: 葛 強;鄔 玥

技術領域

本發明涉及芥子氣類化合物(mustards)及其相關化合物的帶有正電荷，且水溶性的前藥 及其在治療人或動物的任何芥子氣類化合物及其相關化合物可治療狀態上的應用。具體地說， 本發明旨在使芥子氣類化合物及其相關化合物能快速穿透皮膚從而減少這些藥物在治療癌 癥、牛皮癬和其他疾病時的副作用。

背景技術

癌癥在美國是排名第二的死亡原因，約占死亡總數的25％。癌癥的化療在過去的40年中 得到很大發展，一些以前不能被治愈的癌癥現在可以被治愈。

但是根據目前的知識幾乎不能區分癌細胞和正常細胞。幾乎所有治療癌癥的藥物在殺傷 癌細胞的同時也會殺傷正常細胞，尤其是快速分裂的正常體細胞，如毛囊、胃腸道粘膜細胞， 和免疫防御系統中的骨髓細胞。目前化療中最常見的副作用是惡心、頭發脫落、以及容易感 染。另外，癌癥病人還可能經歷其他多種副作用。

芥子氣類化合物是一種烷化劑。它們是反應性化合物，可與DNA、RNA和酶反應從而 殺死癌細胞。芥子氣類化合物可以治療白血病、乳腺癌、卵巢癌和肺癌。Springer等人設計 并合成了很多氮芥類化合物用于治療癌癥(Springer，C.J.ea?al.美國專利號6,852,755，美國 專利號6,916,949，以及美國專利號6,005,002)。Denny等人討論了硝基芐基芥季銨鹽類的合 成以及其用于低氧選擇性的細胞毒藥物的用途(Denny，W.A.et?al，美國專利號5,691,371)。 Glazier合成了磷酰胺芥、葡磷酰胺芥及其類似物(Glazier，A.U.S.Pat.No.5,659,061)。Farquhar 設計并合成了新型抗腫瘤醛磷酰胺類似物(Glazier，A.U.S.Pat.No.5,091,552)。

發明內容

技術問題

根據目前的知識幾乎不能區分癌細胞和正常細胞，幾乎所有治療癌癥的藥物在殺傷癌細 胞的同時也會殺傷正常細胞，尤其是快速分裂的體細胞，如毛囊、胃腸道內粘膜細胞，以及 免疫防御系統中的骨髓細胞。目前化療中最常見的副作用是惡心、頭發脫落、以及容易感染。 癌癥病人還可能經歷其他多種副作用。

解決方案

Kadow等人提出了一種新的方法，其通過服用一種可與腫瘤細胞結合的腫瘤選擇性的抗 體-β-內酰胺酶綴合物，從而將抗腫瘤藥物傳遞到腫瘤細胞上(Kadow，J.et?al.美國專利號 5773435)。另外一種抗癌藥物的給藥方法就是局部給藥。抗癌藥物的局部給藥有幾個優點： 該方法幫助避免抗癌藥物對胃腸道的直接傷害，并避免了抗癌藥物在肝臟及胃腸道“首過代 謝”中的失活。該方法可以在沒有系統藥物暴露的情況下將藥物局部傳遞至目的作用位點并達 到適當的局部濃度。局部藥物傳遞方法與系統給藥方法相比藥物使用量更少，因此可以減少 抗癌藥物的副作用。

本發明涉及新型帶有正電荷的、水溶性的芥子氣類化合物及其相關化合物的前藥的制備 及其在醫藥學上的應用。這些芥子氣類化合物及其相關化合物的前藥具有通式(1)“結構式1” 或通式(2)“結構式2”的結構。

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