[發明專利]輥壓熱解制備的二氧化硅在藥物組合物中的應用

無效

• 申請號: 200680055294.1
• 申請日: 2006-05-10
• 公開（公告）號: CN101522174A
• 公開（公告）日: 2009-09-02
• 發明（設計）人: A·格雷;M·德雷克斯勒;R·霍夫曼
• 申請（專利權）人: 贏創德固賽有限責任公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司
• 代理人: 于 輝

技術領域

本發明涉及熱解硅酸痂塊(Schülpen)在藥物組合物中的應用。具體而 言，就此而論，將痂塊用作助流劑以改善粉末的總體流動。

背景技術

藥劑中通常能夠區分兩組功能不同的物質，即活性成分和輔料。

活性成分的特點是其特定的藥理活性。它們代表了藥劑的活性成分。 同樣，它們還定量地標識在包裝和包裝說明書上。

另一方面，輔料沒有藥理活性。為了能夠制備活性成分的合適的給藥 形式(即藥劑)，輔料是必要的。一般來說，藥劑包含多種具有不同的功能的 輔料。例如，輔料被用作填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑或釋放劑(release agents)。

當由活性成分和輔料開發容易處理的穩定、有效的藥劑時可以使用大 量的輔料。

在藥物和化妝品組合物中常常使用高度分散的熱解的二氧化硅，例如 其固體產品形式可以用作流動調節劑、吸附劑和干燥劑；其液體 和半液體產品形式可以用作懸浮穩定劑、結構形成劑和膠凝劑(gel-forming agent)。其也可以用來增加片劑的機械穩定性和崩解速率。此外，其可以改 善活性成分的分布。

由于制備藥品和化妝品產品時必須滿足非常高的清潔條件，因此當使 用高度分散的二氧化硅時顯著的缺點是形成粉塵。

另一個缺點是高度分散的二氧化硅的聚集行為，其導致產品由于氫橋 和靜電電荷而聚集在一起。這會導致較大的團塊，其不能通過制藥工業中 常規的相對較小的篩孔。在二氧化硅被壓縮以盡量減少粉塵形成，并具有 較高的堆密度和夯實密度的情況下特別成問題。

為去除醫藥產品中的異物，篩選是非常重要的。因此，現代化的自動 稱量和篩選設備不能使用，這增加了由人工處理引入污染的可能性。

當在藥物組合物中使用高度分散的二氧化硅時，改進由其制備的混合 物的流動性也是合意的，以使得能夠獲得更高的計量準確度，例如當制備 片劑和膠囊劑時。因此，一方面有可能實現片劑和膠囊劑重量的較少變化， 另一方面有可能改善生成所述給藥形式的方法的經濟性。

本發明目的是提供藥物組合物，其能夠避免現有技術的缺點。

通過制備和使用包含熱解二氧化硅的痂塊的藥物組合物實現所述目 的，所述痂塊作為輔料，且具有低含塵量，同時易于篩分。

人們發現，當使用本發明中的組合物時幾乎沒有粉塵形成，痂塊可以 容易地篩選且不滯留在篩的表面，并且組合物的流動性與現有技術的組合 物的流動性一樣好。此外，保證了片劑的機械穩定性，甚至與現有技術相 比還減少了壓片機的磨損。

作為輔料的熱解二氧化硅的痂塊在本發明的組合物中的量優選是0.1 至10重量％。

本發明的組合物還可以包含藥學中常規使用的輔料，例如，填充劑如 碳水化合物、糖醇、淀粉和淀粉衍生物；粘合劑例如明膠、纖維素、聚乙 烯吡咯烷酮衍生物；崩解劑例如羧甲基纖維素、玉米淀粉和羧甲基淀粉鈉； 助流劑例如滑石或聚乙二醇；潤滑劑和脫模劑例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣或 硬脂酸。

例如在Ullmann′s?Encyclopedia?of?Industrial?Chemistry，Vol.A23，635ff 頁，第5版，1993中可以找到制備熱解二氧化硅的方法.

通過隨后用表面修飾劑的處理，也有可能使二氧化硅獲得部分或完全 疏水的表面。例如在DE-A?11?63?784，DE-A?196?16?781，DE-A?197?57?210或 DE-A?44?02?370中可以找到與其相關的方法.

本發明的組合物也可以使用熱解二氧化硅與SiO₂含量為90％的摻雜二 氧化硅的混合物、與SiO₂含量為90％或更高的混合氧化物的混合物和/或與 已疏水化的二氧化硅的混合物。

本發明的主題是基于熱解制備的二氧化硅的痂塊在藥物組合物中的應 用。

在本發明的實施方案中，經壓制形成痂塊的熱解制備的二氧化硅的夯 實密度(根據DIN?EN?ISO?787-11)可以為185至700g/l。

在本發明的優選實施方案中，夯實密度(根據DIN?EN?ISO787-11)可從 為200至450g/l。

痂塊是指在碾壓過程中通過擠壓原料形成的約為帶狀的中間體。在第 二步中將其粉碎。

痂塊的性質可以受加工參數的影響，例如提供的過程控制模式、壓緊 力、兩輥之間的輥隙的寬度和由壓輥轉速的相應變化調節的壓力保持時間。