[發明專利]包含他達拉非和至少一種載體的固體組合物

無效

• 申請號: 200680055199.1
• 申請日: 2006-11-09
• 公開（公告）號: CN101500572A
• 公開（公告）日: 2009-08-05
• 發明（設計）人: I·扎利特;B·帕爾
• 申請（專利權）人: 特瓦制藥工業有限公司
• 主分類號: A61K31/4985
• 分類號: A61K31/4985;A61K47/38;A61K9/08;A61K47/10;A61K47/32;A61K47/34
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 馬崇德;付 磊

相關申請

本申請要求2006年7月7日提交的美國臨時申請No.60/819,215的 優先權利益，其內容本文引用作為參考。

發明領域

本申請涉及提供快速溶解磷酸二酯酶5抑制劑他達拉非(tadalafil)， 適合制備用于口服給藥的藥物制劑的口服藥物組合物。尤其，所述藥物 組合物包含顯示高溶解度和溶解速度的他達拉非的固體復合物。本發明 還涉及制備這些藥物制劑的方法和所述藥物制劑治療與PDE5抑制劑有 關的疾病的應用。

發明背景

據報道，包括心肌收縮、血流量的調節、神經傳輸、腺分泌、細胞 分化和基因表達在內的許多生物學過程受環核苷酸生物學第二信使 cAMP和cGMP的穩態水平的影響。這些分子的細胞內受體顯然包括環 核苷酸依賴的蛋白激酶(PGK)、環核苷酸-門控通道和第I類磷酸二酯酶 (PDEs)。PDEs是蛋白質的一個大家族，其被認為是由Sutherland及合作 者報道的(Rall?&?Sutherland?1958，Butcher?&?Sutherland?1962)。環核苷酸 磷酸二酯酶家族似乎催化3′，5′-環核苷酸水解為相應的5′單磷酸鹽。

他達拉非，其為中的活性組分，已被用來治療勃起功能障 礙。的處方描述了這種薄膜包衣、杏仁形狀用于口服給藥的片劑 的產品，該產品含有他達拉非和以下非活性組分：交聯羧甲基纖維素鈉、 羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、氧化鐵、一水乳糖、硬脂酸鎂、微 晶纖維素、月桂基硫酸鈉、滑石粉、二氧化鈦和三乙酸甘油酯。參見 http://pi.lilly.com/us/cialis-pi.pdf.

他達拉非具有化學名稱(6R-反式)-6-(1，3-苯并間二氧雜環戊烯-5- 基)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-吡嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4- 二酮。他達拉非的已知結構如下所示。(CAS#171596-29-5)：

他達拉非被認為是基本上不溶于水且僅微溶于某些有機溶劑例如 甲醇、乙醇和丙酮的固體。美國專利No.6,841,167報道他達拉非在25 ℃具有約2μg/ml水的水溶解度。

具有低水溶性的化合物具有低溶解速度和低生物利用度。參見例如 Ansel等人，Pharmaceutical?Dosage?Forms?and?Delivery?Methods(6th?ed.， 1995)，p.105，108。

已經應用了不同的技術來克服他達拉非明顯不良的水溶解性。公開 的國際專利申請WO?01/08686似乎公開了與稀釋劑、滑潤劑、親水性結 合劑和崩解劑混合的以″游離藥物″型含有他達拉非的藥物制劑。

應用來改善溶解性的另一技術包括使用他達拉非的″共沉淀物″制備 制劑，其中他達拉非和載體在非水性水易混合溶劑和(任選)水中的″緊密 結合物″，是使用其中載體是基本上不溶解的水性″共沉淀介質″從″緊密 結合物″中共同沉淀出來的。參見美國專利No.5,985,326，其中一些清楚 的信息還是不存在的。該′326專利輕視有關所謂的基于溶劑的方法。

含有懸浮在可藥用溶劑中的他達拉非的軟凝膠膠囊顯然也已被開 發了出來，試圖制備具有原以為改善的生物利用度的制劑。

關于產品的美國專利No.6,821,975列在FDA′s″Orange Book″中，并且在其前言中賦予銷售的公司。該專利似乎涉及″ 包含其中至少90％的微粒具有小于約40微米的粒度″的他達拉非的″游 離型藥物微粒形式″。當然，優選至少90％的微粒具有小于10微米的粒 度。

然而，人們相信，即使使用這樣的技術，在給藥制劑后也只有一部 分存在的他達拉非到達血液。

在本領域里對具有改善的溶解速度和改善的生物利用度的他達拉 非的藥物制劑具有持續性的需要。本發明提供他達拉非的藥物制劑或組 合物，所述藥物制劑或組合物與和非常精細的粒度的游離型藥物 他達拉非比較，具有顯著改善的溶解度和溶解速度。

發明概述