[發明專利]包含濕敏性藥物的穩定制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 200680054824.0
• 申請日: 2006-06-02
• 公開（公告）號: CN101460191A
• 公開（公告）日: 2009-06-17
• 發明（設計）人: M·福克斯
• 申請（專利權）人: 特瓦制藥工業有限公司
• 主分類號: A61K38/55
• 分類號: A61K38/55;A61K9/20;A61K31/395;A61K31/33
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 王穎煜;李連濤

技術領域

本發明涉及包含濕敏性藥物、特別是血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑如西拉普利作為活性成分的穩定藥物組合物，以及制備該穩定藥物組合物的方法。

背景技術

西拉普利顯然是血管緊張素轉化酶(＂ACE＂)抑制劑，其通過抑制血管緊張素轉化酶而抑制從血管緊張素I形成血管緊張素II。化學上，據報道西拉普利是(1S，9S)-9-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基氨基]-10-氧代全氫噠嗪并[1，2-a][1，2]二氮雜-1-羧酸并且已知公開在美國專利4,512,924中。西拉普利是治療高血壓患者的處方藥。

對于可接受的藥物組合物的要求之一是其必須是穩定的。穩定的藥物組合物在從組合物制備到其被患者使用之間不發生活性藥物成分的實質分解。西拉普利和許多其它藥物因為所述活性藥物成分在水/濕氣存在下迅速降解而存在不穩定性問題。因此這些活性藥物成分(藥物)可用濕敏性藥物表示其特征。

公知的是，在制片之前片劑混合物可經過干法混合、干法造粒或濕法造粒。加工過程，干法混合，干法造粒，濕法造粒或一些其它造粒方法的選擇根據藥物和所選擇賦形劑的性質的不同而異。通常，認為干法制備過程對于濕敏性藥物而言是優選的。

為了改善濕敏性藥物的穩定性，可在片劑基質中引入清除水的化合物。一個這種清除水的化合物是粘合劑共聚維酮(Copovidone)(Plasdone)，該粘合劑被特別推薦用于濕敏性藥物。然而，在干法造粒方法中使用該物質來配制西拉普利片劑的努力幾乎不成功。在這種西拉普利片劑中，活性藥物成分的降解是明顯的。

認為濕法造粒方法不適合濕敏性藥物，因為這些方法特有的性質可以包括水/濕氣的存在。

令人驚訝地是，本發明人發現包含濕敏性藥物和粘合劑例如共聚維酮的組合物或制劑可以獲得最好的穩定性結果，其中該制劑/組合物使用濕法造粒方法制備，該方法包括潤濕并然后在高溫下干燥組合物。

發明概述

本發明提供了穩定的西拉普利組合物及其制備方法。

在本發明的一個方面提供了穩定藥物組合物，其包含：

a)濕敏性活性藥物成分；和

b)至少一種藥物賦形劑，

其中活性藥物成分用至少一種藥物賦形劑的溶液濕法造粒。優選地，至少一種賦形劑是粘合劑。

在本發明的另一個實施方案中提供了制備包含濕法造粒的濕敏性活性藥物成分的顆粒組合物的方法，該方法包括以下步驟：

a)提供濕敏性活性藥物成分；

b)將濕敏性活性藥物成分與除了粘合劑之外的至少一種可藥用賦形劑混合，形成混合物；和

c)使用溶解在一種或多種加工溶劑中的粘合劑賦形劑的溶液對混合物濕法造粒，從而形成顆粒。

本發明還提供了治療患有疾病的患者的方法，包括對有需要的患者給用治療有效量的穩定藥物組合物，該穩定藥物組合物包含濕敏性活性藥物成分(優選西拉普利)以及至少一種藥物賦形劑，其中活性藥物成分用至少一種藥物賦形劑的溶液濕法造粒。

附圖說明

圖1.表示在冷成形的鋁罩泡內包裝的本發明的各種西拉普利片劑、與干法造粒片劑和市售片劑在穩定性試驗期間在55℃下降解的比較。測定了主要的西拉普利降解產物即西拉普利拉的增加。

圖2.表示了當比較水基和乙醇基造粒方法時西拉普利片劑的穩定性行為。

圖3.表示當比較聚乙烯醇基片劑包衣(Opadry?II(85系列)和羥丙基甲基纖維素基片劑包衣時西拉普利片劑的穩定性行為。

發明詳述

本文使用的術語“濕敏性活性藥物成分”是指在水/濕氣存在的條件下迅速降解的活性藥物成分。

在一個方面，本發明提供了包含濕敏性活性成分如西拉普利以及至少一種賦形劑的穩定藥物組合物，其中至少一種可藥用賦形劑是粘合劑。優選地，藥物組合物包含至少兩種可藥用賦形劑。

在本發明的一個實施方案中提供了穩定藥物組合物，其包含：a)濕敏性活性藥物成分；和b)至少一種藥物賦形劑，其中活性藥物成分用至少一種藥物賦形劑的溶液濕法造粒。優選地，濕敏性活性藥物成分是西拉普利且至少一種藥物賦形劑是粘合劑。

優選地，濕敏性活性藥物成分在組合物中的量為組合物總重量的約0.1％-約25％，更優選約0.5％-約15％。活性藥物成分在組合物中的最優選的量為組合物總重量的約0.6％-約2.7％。