[發明專利]用于重癥肌無力的治療或預防療法的疫苗

有效

• 申請號: 200680054482.2
• 申請日: 2006-03-23
• 公開（公告）號: CN101443035A
• 公開（公告）日: 2009-05-27
• 發明（設計）人: E·J·布拉洛克;S·P·胡伯提
• 申請（專利權）人: 庫拉瓦克公司
• 主分類號: A61K39/00
• 分類號: A61K39/00;A01N37/18;C07K1/00;C07K14/00;C07K17/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 羅菊華

本發明涉及至少具有與重癥肌無力所涉及的乙酰膽堿受體的主要免疫原區域的互補序列的互補肽，更特別的，及其用于重癥肌無力(特別是在寵物或人中)治療或預防療法的疫苗組合物。?

重癥肌無力(MG)是一種神經肌肉疾病，其特征為骨骼肌的虛弱和疲乏。其本質缺陷為由于抗體介導的自身免疫攻擊造成的神經肌肉接頭處的可用乙酰膽堿受體(AChRs)數量的減少。?

在神經肌肉接頭處，乙酰膽堿(ACh)在運動神經末梢中合成并儲存于小囊泡(quanta)中。當動作電位進行到運動神經并到達神經末梢時，ACh從150到200個小囊泡中釋放出來并和密集填充于突觸后折疊頂點中的AChRs結合。?

當ACh結合到AChR的結合位點上時，AGhRs中的通道打開了，允許陽離子(主要是鈉)快速進入，產生肌纖維運動終板區域的去極化。如果去極化足夠大，就能夠啟動動作電位，該動作電位沿著肌纖維傳遞，觸發肌肉收縮。乙酰膽堿酯酶(AChE)水解ACh以及ACh擴散離開受體都能快速終止該過程。?

在MG中，基本缺陷是突觸后肌膜上的可用乙酰膽堿受體數量的減少。此外，突觸后襞呈平扁的或者“簡單化的”。這些改變導致神經肌肉傳遞效率的下降。因此，雖然ACh釋放正常，但是，釋放的是小的終板電位，不能觸發肌肉動作電位。在許多神經肌肉接頭處的傳遞失敗會導致肌肉收縮減弱。?

MG中的神經肌肉異常是由特異性抗AChR抗體所介導的自身免疫反應所引起的。抗AChR抗體被稱為病原抗體，并能通過3種不同的機制減少神經肌肉接頭處的可用AChRs的數量：(1)通過一種涉及受體交聯和快速胞吞作用的機制來加速AChRs的周轉；(2)阻斷AChR的活性位點，即，正常結合ACh的位點；和(3)通過抗體和補體，破壞突觸后?肌膜。病原抗體是IgG，并且是T細胞依賴的。?

臨床證據表明自身免疫疾病MG和神經肌肉接頭處存在這些病原抗體有關。?

到目前為止，只有少數幾種既是癥狀治療又是免疫治療的療法。?

這些長效的、但是需要相當多的臨床操作的療法能夠給患者帶來臨床效果。此外，在許多患者中目前這些治療方案只有部分療效，并且大部分的患者需要改變生活方式。?

自身免疫疾病的理想療法應該是通過消除或使自體反應細胞克隆無效來選擇性地抑制免疫反應的病原部分(即，病原抗體)。?

將肽設計為自身免疫主要抗原的抗原受體模擬物(ARM)并進行免疫，對動物自身免疫疾病模型表現出異常顯著的臨床效果，參見美國專利號5?212?072。?

看來盡管它們是異源的，但是這種療法誘使特異性針對這些免疫顯性蛋白的自體反應克隆失效，并且使使針對其它附近抗原的響應變得遲鈍。這意味著，使用外形和自身免疫主要抗原非常互補的肽疫苗可以引起抗原特異性的、抗原受體類型無差別的抗個體型(Id)反應。?

這些肽(被稱為互補肽)能結合靶決定子，并且從某種意義上表現為抗原(Ag)受體的模擬物(ARM)。結果，當被用作疫苗時，它們誘導出針對某種自體反應淋巴細胞上的抗原結合位點的抗個體型(Id)和抗克隆型抗體(抗體)反應。?

因此，在大鼠上研究重癥肌無力，可以用人工方法誘導出重癥肌無力，即實驗自身免疫重癥肌無力(Experimental?Autoimmunemyasthenia?Gravis，EAMG)。?