[發(fā)明專利]控制釋放固體制劑

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200680053537.8
• 申請(qǐng)日: 2006-12-28
• 公開（公告）號(hào): CN101389316A
• 公開（公告）日: 2009-03-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 坂東博人;倉(cāng)澤卓
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 武田藥品工業(yè)株式會(huì)社
• 主分類號(hào): A61K9/26
• 分類號(hào): A61K9/26;A61K9/14;A61K31/4439;A61K47/02;A61K47/32;A61K47/34;A61K47/38;A61P1/04;A61P35/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所
• 代理人: 張平元

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種固體制劑。更具體地，本發(fā)明涉及一種控制釋放固體制劑，其具有優(yōu)異的活性成分穩(wěn)定性，在給藥之后可穩(wěn)定迅速地表現(xiàn)出藥理作用，并且在較長(zhǎng)的一段時(shí)間顯示持續(xù)的藥理作用。

背景技術(shù)

由于質(zhì)子泵抑制劑(在下文中有時(shí)稱為PPI)例如苯并咪唑類化合物(例如，蘭索拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑、艾普拉唑等)具有胃酸分泌-抑制作用、胃粘膜-保護(hù)作用等，它們已經(jīng)廣泛用作消化性潰瘍治療劑。

然而，這些化合物具有差的穩(wěn)定性，并且對(duì)濕度、溫度、光、酸等不穩(wěn)定。這些化合物對(duì)酸尤其不穩(wěn)定，并且當(dāng)其水溶液或混懸液的pH變低時(shí)，變得極端不穩(wěn)定。因此，當(dāng)口服給藥時(shí)，由于它們被胃酸等分解，這些化合物不能顯示足夠的活性。

這些化合物在制劑例如片劑、粉劑、細(xì)粒劑、膠囊劑等中由于與所述制劑中的其他組成成分之間的強(qiáng)相互作用，穩(wěn)定性可變得比化合物本身低。因此，在生產(chǎn)和保存期間可觀察到變色和分解。

已經(jīng)在含有這些化合物作為活性成分的藥物制劑中進(jìn)行了各種嘗試，以克服所述化合物的不穩(wěn)定性。例如，已經(jīng)公開了含有含PPI或其鹽或其光學(xué)活性體作為活性成分的核心顆粒以及特定的pH依賴溶解性控制釋放膜(腸溶膜)的片劑、顆粒劑或細(xì)粒劑(專利參考文獻(xiàn)1)。由于所述腸溶膜，這些制劑可抑制胃酸等對(duì)所述活性成分的分解。然而，由于所述腸溶膜在胃腸道中的溶解以及所述藥物的吸收需要一些時(shí)間，則所述藥理作用在給藥初期的迅速顯現(xiàn)幾乎是預(yù)料不到的。

同時(shí)，也公開了不含腸溶膜的胃崩解型固體制劑，其包含對(duì)酸不穩(wěn)定的活性成分以及選自金屬氧化物和金屬氫氧化物的至少一種組分(專利參考文獻(xiàn)2)。另外，還公開了不含腸溶膜的咀嚼片劑，其包含對(duì)酸不穩(wěn)定的活性成分以及選自堿土金屬碳酸鹽、金屬氧化物和金屬氫氧化物的至少一種組分(專利參考文獻(xiàn)3)。這些制劑可以在給藥之后抑制胃酸等對(duì)所述活性成分的分解，且適用于給藥時(shí)快速表現(xiàn)出藥理作用。但是，對(duì)于這些制劑而言，在較長(zhǎng)的一段時(shí)間保持所述藥理作用卻是困難的。

此外，還公開了使用堿性無機(jī)鹽來穩(wěn)定制劑中的活性成分(專利參考文獻(xiàn)4-6、非專利參考文獻(xiàn)1)。

此外，已經(jīng)公開了具有多種不同控制釋放系統(tǒng)的組合的各種制劑，它們?cè)诮o藥之后快速表現(xiàn)出藥理作用并在較長(zhǎng)的一段時(shí)間保持所述藥理作用(專利參考文獻(xiàn)7-11)。

專利參考文獻(xiàn)1：JP-A-2004-292427

專利參考文獻(xiàn)2：JP-A-2003-327533

專利參考文獻(xiàn)3：JP-A-2005-154431

專利參考文獻(xiàn)4：JP-A-62-277322

專利參考文獻(xiàn)5：JP-A-2000-281564

專利參考文獻(xiàn)6：JP-A-2000-103731

專利參考文獻(xiàn)7：JP-A-2004-292442

專利參考文獻(xiàn)8：JP-A-2004-300149

專利參考文獻(xiàn)9：美國(guó)專利No.6610323

專利參考文獻(xiàn)10：WO01/51050

專利參考文獻(xiàn)11：WO03/61584

非專利參考文獻(xiàn)1：“DRUG?DEVELOPMENT?AND?INDUSTRIALPHARMACY”，18(13)，1437-1447(1992)

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的問題

需要開發(fā)一種包含具有高穩(wěn)定性的活性成分的固體制劑，其中所述活性成分在給藥之后穩(wěn)定且快速地表現(xiàn)出其藥理作用，并且在較長(zhǎng)的一段時(shí)間持續(xù)該藥理作用。

本發(fā)明人已經(jīng)進(jìn)行了深入的研究并發(fā)現(xiàn)一種固體制劑，該固體制劑包含(1)抗酸劑，(2)速釋部分，其包含對(duì)酸不穩(wěn)定的化合物和堿性物質(zhì)，以及(3)緩釋部分，其包含對(duì)酸不穩(wěn)定的化合物和pH非依賴性基質(zhì)，該固體制劑顯示出活性成分的高度穩(wěn)定性，在給藥之后穩(wěn)定且快速地表現(xiàn)出活性成分的藥理作用，并且在較長(zhǎng)的一段時(shí)間保持所述藥理作用，由此完成了本發(fā)明。

解決所述問題的方法

據(jù)此，本發(fā)明提供了

[1]一種控制釋放固體制劑，其包含下列的組合：(1)抗酸劑，(2)速釋部分，其包含對(duì)酸不穩(wěn)定的化合物和堿性物質(zhì)，以及(3)緩釋部分，其包含對(duì)酸不穩(wěn)定的化合物和pH非依賴性基質(zhì)；

[2]上述[1]的制劑，其在所述緩釋部分中進(jìn)一步包含堿性物質(zhì)；

[3]上述[1]的制劑，其中所述pH非依賴性基質(zhì)為親水性聚合物；