[發明專利]采用氨基異吲哚啉化合物治療皮膚狼瘡的方法

無效

• 申請號: 200680053428.6
• 申請日: 2006-12-28
• 公開（公告）號: CN101389330A
• 公開（公告）日: 2009-03-18
• 發明（設計）人: 杰羅米·B·杰奧迪斯;帕特麗夏·E·W·羅漢;彼得·H·謝弗
• 申請（專利權）人: 細胞基因公司
• 主分類號: A61K31/4035
• 分類號: A61K31/4035;A61K31/454;A61P17/00
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司
• 代理人: 陶貽豐;鄭 霞

本申請主張于2005年12月29日提交的美國臨時申請60/754,795，于2005 年12月29日提交的美國臨時申請60/755,246，以及于2006年3月30日提交 的美國臨時申請60/787,436的權益，其內容在此全文引用作為參考。

1.技術領域

本發明提供了通過單獨或在替代實施方式中聯合其它治療法施用 (+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-4-乙酰氨基異吲哚啉-1，3- 二酮、4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶))-異吲哚啉-1，3-二酮(ACTIMID^TM)、3-(4- 氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或環丙基 {2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰)乙基]-3-氧代異吲哚啉-4-基} 甲酰胺治療、預防和/或控制皮膚狼瘡的方法。

本發明還提供了在治療、預防和/或控制皮膚狼瘡的方法中采用的單用或 與其它治療法聯用的包含(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙 基]-4-乙酰氨基異吲哚啉-1，3-二酮、4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶))-異吲哚啉 -1，3-二酮、3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或環丙基 {2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰)乙基]-3-氧代異吲哚啉-4-基} 甲酰胺的藥物組合物和劑型。

2.背景技術

狼瘡或紅斑狼瘡是能夠在身體不同部位，尤其是皮膚、關節、血液和腎 中引起慢性炎癥的自身免疫性疾病。正常情況下身體的免疫系統可生成稱為 抗體的蛋白，以使身體抵御病毒、細菌和其它外來物質(即抗原)。在如狼瘡等 自身免疫性疾病中，免疫系統失去了辨別抗原與其自身細胞和組織的差別的 能力，并能使抗體直接針對其自身細胞和組織形成免疫復合物。這些免疫復 合物可在組織中累積并引起組織炎癥、損傷和/或疼痛。狼瘡的三種最常見的 類型包括系統性紅斑狼瘡(SLE)、皮膚型紅斑狼瘡(CLE)和藥物誘導型狼瘡。 對狼瘡和紅斑狼瘡更具體的描述可參見Wallace，2000，The?Lupus?Book：A Guide?for?Patients?and?Their?Families，Oxford?University?Press，修訂和擴充版， 其全文在此引用作為參考。

系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種臨床定義的涉及多器官系統的自身免疫疾 病，并涉及直接針對細胞核的抗體。SLE可作用于包括關節、皮膚、肺、心 臟、血液、腎或神經系統在內的身體任意系統或器官。SLE的癥狀可以從微 小的不方便到非常嚴重，甚至威脅生命。例如，SLE患者可能經歷(a)沒有疼 痛或極度疼痛，特別在關節處；(b)沒有皮膚表現或毀損狀的皮疹；和/或(c)不 涉及器官或嚴重的器官破壞。如上文討論，SLE的許多臨床表現由免疫復合 物對各種組織或細胞表面成分的作用所引起。然而，目前仍然不清楚是否存 在多克隆B細胞激活或對特定抗原的應答。盡管如此，針對SLE形成的遺傳 傾向可能確實存在。更詳細的描述可參見Lahita，1999，Systemic?Lupus Erythematosus，Academic?Press，第三版，其內容在此全文引用作為參考。

藥物誘導型狼瘡通常在特定處方藥物的使用后出現。藥物誘導型狼瘡的 癥狀與SLE類似。通常與藥物誘導型狼瘡有關的藥物為肼苯噠嗪(用于治療高 血壓或)和普魯卡因胺(用于治療心率不規則)。然而，服用該藥物的人中僅有 極少數會形成外顯的藥物誘導型狼瘡。該癥狀通常會隨藥物的停用而消退。

皮膚狼瘡或皮膚型紅斑狼瘡主要影響皮膚并通常以皮膚炎癥、皮膚皮疹 和皮膚出血為特征。皮膚狼瘡還可以影響頭發和黏膜，但通常不影響內部器 官，如SLE。皮膚狼瘡可被分類為包括急性皮膚型紅斑狼瘡(ACLE)、亞急性 皮膚型紅斑狼瘡(SCLE)、慢性皮膚型紅斑狼瘡(CCLE)或盤狀紅斑狼瘡(DLE) 以及新生兒紅斑狼瘡(NLE)的組。對皮膚狼瘡或皮膚型紅斑狼瘡的更具體描述 可參見Kuhn等人，2004，Cutaneous?Lupus?Erythematosus，Springer，第一版， 其全文在此引用作為參考。