[發(fā)明專利]制備高光學(xué)純卡維地洛的工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680053375.8
• 申請日: 2006-08-31
• 公開（公告）號: CN101389605B
• 公開（公告）日: 2011-04-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 金成鎮(zhèn);全龍國;姜炫彬;魚津;元德權(quán);文炳憲;鄭暢祐;陳炅鏞
• 申請（專利權(quán)）人: 安國藥品株式會社;瑞斯泰克株式會社
• 主分類號: C07D209/88
• 分類號: C07D209/88
• 代理公司: 北京銘碩知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11286
• 代理人: 韓明星;劉奕晴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種制備卡維地洛(carvedilol)的工藝。更具體地講，本發(fā)明涉及一種高效制備手性卡維地洛的工藝。?

背景技術(shù)

近來已經(jīng)開發(fā)出的并且在市場上可買到的大部分藥品是手性產(chǎn)品。這是因?yàn)橥庀幬锸汞熜Ы档突虍a(chǎn)生副作用。因此，為了提高安全性和療效，已經(jīng)廣泛地嘗試了開發(fā)包含光學(xué)純立體異構(gòu)體的手性藥物的研究。在手性藥物中，為了確保安全性和療效，需要高的化學(xué)純度和高的光學(xué)純度。?

卡維地洛(IUPAC名稱：1-(9H-咔唑基-4-基氧)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇(1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]amino]-2-propanol)))是具有式1的化合物：?

式1

其中，*表示手性中心。?

如式1中所示，卡維地洛具有一個手性中心，并且可以以(R)-異構(gòu)體或(S)-異構(gòu)體存在。這里，作為α₁-腎上腺素受體的阻斷劑，(R)-異構(gòu)體和(S)-異構(gòu)體表現(xiàn)出幾乎相同的活性。相反，作為β₁-腎上腺素受體的阻斷劑，(S)-異構(gòu)體相對于(R)-異構(gòu)體具有增強(qiáng)的、更好的活性[EP?127,099；Chirality?1989，1，265；J.Pharm.Exp.Ther.，1992，263，92；Clin.Pharmacokin.，1994，26，335；Cardiovasc.Res.，1994，28，400；J.of?Chromatography?B.1996，682，349]。此外，卡維地洛現(xiàn)在用作抗氧化劑、抗炎劑、抗凋亡劑[The?American?Journal?ofCardiology，2004，93(9A)，3B]。為此，對于開發(fā)包含手性卡維地洛的各種藥物?來說，提供一種經(jīng)濟(jì)的高效制備高光學(xué)純手性卡維地洛的工藝是一項(xiàng)重要任務(wù)。?

反應(yīng)圖解1中示出了制備手性卡維地洛的傳統(tǒng)工藝：?

反應(yīng)圖解1

其中，R表示氫或者芐基。?

如反應(yīng)圖解1中所示，由式3的手性環(huán)氧-咔唑與式4的乙胺化合物的開環(huán)反應(yīng)來制備目標(biāo)卡維地洛[R為氫，第4,503,067號和第4,697,022號美國專利]。然而，該工藝導(dǎo)致二取代副產(chǎn)物的形成，在提純步驟中不容易去除該副產(chǎn)物。該工藝需要特殊的提純步驟，從而阻礙了高光學(xué)純卡維地洛的制備。此外，在提純步驟中，目標(biāo)卡維地洛的損失是不可避免的，這使得卡維地洛的產(chǎn)率顯著降低。?

為了避免由二取代副產(chǎn)物導(dǎo)致的缺點(diǎn)，已經(jīng)進(jìn)行了其它嘗試。為了防止二取代副產(chǎn)物的形成，采用式4的N-保護(hù)的化合物(R為芐基)作為反應(yīng)圖解1中的原材料，并將該N-保護(hù)的化合物應(yīng)用于式3的手性環(huán)氧化合物的開環(huán)[R為芐基，EP?918,055]。該工藝不產(chǎn)生二取代副產(chǎn)物。然而，該工藝的缺點(diǎn)在于：為了對芐基進(jìn)行去保護(hù)，應(yīng)該使用昂貴的鈀催化劑。?

選擇性地，相對于式3的化合物過量地使用式4的乙胺化合物，從而減少二取代副產(chǎn)物的形成[R為氫，WO?02/00216]。雖然該工藝可以減少二取代副產(chǎn)物的形成，但是仍然存在由少量二取代副產(chǎn)物引起的問題。另外，由于過量使用昂貴的乙胺化合物，所以該工藝的缺點(diǎn)在于其價格競爭力低。?

另外，式4的乙胺化合物或其芐基化的形式通過暴露于空氣和光而發(fā)生裂解。因此，式4的化合物在應(yīng)用于批量生產(chǎn)方面受到限制。為了克服這個缺點(diǎn)，在與式3的化合物的開環(huán)反應(yīng)中使用式4的乙胺化合物(R為H)的酸加成鹽作為原材料，以提高穩(wěn)定性[WO?2004/041783]。該工藝的優(yōu)點(diǎn)在于可應(yīng)用于手性卡維地洛的批量生產(chǎn)。但是，該工藝的缺點(diǎn)在于：形成二取代副產(chǎn)物并且使用過量的乙胺化合物。?

為了避免二取代副產(chǎn)物的形成，已經(jīng)做出了新的嘗試。?

首先用芐基保護(hù)式4的化合物的胺基，并引入氯丙醇基(chloro-propanonylgroup)。用式8的9H-4-羥基咔唑使獲得的產(chǎn)物烷基化，然后進(jìn)行還原步驟和脫芐基步驟，從而生成卡維地洛(第2005-0003764號韓國公開專利)。然而，該工藝需要強(qiáng)還原劑(例如硼氫化鈉或硼氫化鋰)和昂貴的鈀催化劑。?