[發(fā)明專利]美普他酚的透皮給藥

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200680053059.0
• 申請(qǐng)日: 2006-12-21
• 公開（公告）號(hào): CN101378737A
• 公開（公告）日: 2009-03-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 理查德·富蘭克林
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 希雷制藥公司
• 主分類號(hào): A61K9/70
• 分類號(hào): A61K9/70;A61K9/00;A61K31/55
• 代理公司: 北京林達(dá)劉知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所
• 代理人: 劉新宇;李茂家

相關(guān)申請(qǐng)并且通過參考引入

于2006年10月19日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)60/862,114以及于 2005年12月21日提交的60/753,357，名稱都為“美普他酚 (Meptazinol)的透皮給藥”。

將此處引用或參考的所有文獻(xiàn)(“此處引用的文獻(xiàn)”)、此 處引用的文獻(xiàn)中引用或參考的所有文獻(xiàn)、以及此處或此處通過 參考的方式引入的任何文獻(xiàn)中提及的任何產(chǎn)品的任何廠商說 明、描述、產(chǎn)品說明書和產(chǎn)品表，在此處引入其中以作參考， 并可在本發(fā)明的實(shí)踐中使用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及施用美普他酚或美普他酚前體的鹽用于鎮(zhèn)痛目 的，更具體地，涉及用于將美普他酚或美普他酚前體的鹽以基 本上恒定的速率長期給需要它們的患者施用，同時(shí)避免首過代 謝的方法和裝置。

背景技術(shù)

對(duì)患者和醫(yī)護(hù)人員來說，不充分的疼痛緩解一直代表了主 要問題。疼痛的優(yōu)化藥理學(xué)處理需要選擇適當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛藥物，該 鎮(zhèn)痛藥物可以最小的副作用達(dá)到快速療效。

輕度鎮(zhèn)痛藥容易獲得，非處方(OTC)鎮(zhèn)痛藥如對(duì)乙酰氨基 酚在輕度疼痛中得到很好的證實(shí)。較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛藥，以及經(jīng)常需 要規(guī)律用藥(最少每天3-4次)，具有顯著的副作用，如用非甾體 抗炎藥(NSAIDs)時(shí)會(huì)胃出血和/或潰瘍；便秘是輕度鴉片制劑如 可待因和二氫可待因的顯著副作用，而較強(qiáng)的處方鴉片制劑鎮(zhèn) 痛藥，如曲馬多，除了胃腸副作用外，還影響認(rèn)知功能和自我 意識(shí)。

處理中度到重度疼痛的當(dāng)前治療方法是次優(yōu)的。最強(qiáng)的鎮(zhèn) 痛藥如哌替啶、芬太尼、嗎啡和二乙酰嗎啡當(dāng)作為適合的鎮(zhèn)痛 藥時(shí)，也具有經(jīng)常限制其使用的眾所周知的顯著副作用，如隨 時(shí)間產(chǎn)生耐藥性、胃腸副作用和呼吸抑制。此外，由于其成癮 特性，最強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥的使用受到嚴(yán)格控制。

美普他酚是混合型激動(dòng)劑-拮抗劑鎮(zhèn)痛藥，具有μ(mul)型類 鴉片受體特異性，同時(shí)顯示了類鴉片和膽堿能特性，其化學(xué)結(jié) 構(gòu)如下式(I)定義:

美普他酚氫溴酸鹽的制備在美國專利3,729,465中涉及，美 普他酚游離堿形式的制備在美國專利4,197,241中涉及，將二者 都引入以作參考。

認(rèn)為美普他酚的膽堿能特性有助于其抗感受傷害作用和最 小化類鴉片副作用的通常范圍。正式的臨床研究和無街道使用/ 濫用的報(bào)道事例都表明美普他酚具有可忽略的臨床依賴性傾 向。美普他酚無成癮潛能由國際著名的研究者，Dr.Don Jasinski(列克星敦，肯塔基州)于1987年首次報(bào)道。這一特性將 美普他酚與許多其他強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥如芬太尼(如Duragesic)、鎮(zhèn)痛新、 羥考酮(如Oxycontin、Percocet)以及嗎啡區(qū)分開，上述的其他強(qiáng) 鎮(zhèn)痛藥歸類為“控制性藥物”，在隨后的處方/配藥中受到限制。

美普他酚與更常規(guī)的類鴉片鎮(zhèn)痛藥相比，還有許多臨床優(yōu) 點(diǎn)，包括引起最小的呼吸抑制，引起最小的鎮(zhèn)靜作用以及無便 秘效應(yīng)。

引起最小的呼吸抑制使美普他酚成為有利的產(chǎn)科鎮(zhèn)痛藥， 以避免嬰兒呼吸窘迫。分娩期間所給的其他鎮(zhèn)痛藥如哌替啶和 二乙酰嗎啡可引起明顯的嬰兒呼吸抑制，導(dǎo)致所謂的灰嬰綜合 癥，經(jīng)常需要使用麻醉劑拮抗劑如納絡(luò)酮來逆轉(zhuǎn)此效應(yīng)。

引起最小的鎮(zhèn)靜作用在治療慢性疼痛病中是有利的，并且 可以幫助患者進(jìn)行正常的日常生活。與其他鎮(zhèn)痛藥相關(guān)的鎮(zhèn)靜 作用經(jīng)常引起嗜睡癥和生活質(zhì)量的顯著下降-使患者進(jìn)入一個(gè) 近似模糊的狀態(tài)(twilight?world)。

無便秘效應(yīng)在治療慢性疼痛中是重要的特性。通常與其他 強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥相關(guān)的便秘是最痛苦的情況，尤其對(duì)老年患者而言。 對(duì)于這群患者，經(jīng)常是強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥的目標(biāo)人群，美普他酚無便秘 效應(yīng)代表了與其他強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥如哌替啶相比的重要優(yōu)點(diǎn)。

另外，年齡不可能影響美普他酚的清除，該清除通過簡單 的一步葡萄糖醛酸化(glucuronidation)過程，在腎臟中濾過確定 的非活性水溶性綴合物來實(shí)現(xiàn)。這一綴合代謝清除步驟不像其 他清除機(jī)制一樣受到年齡的影響，所述的其他清除機(jī)制如腎臟 中活性實(shí)體的直接過濾，或如哌替啶所需的氧化代謝清除。