[發(fā)明專利]有效的C3補體抑制素類似物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680051817.5
• 申請日: 2006-11-28
• 公開（公告）號: CN101400692A
• 公開（公告）日: 2009-04-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: J·D·蘭姆布里斯;M·卡特拉加達
• 申請（專利權(quán)）人: 賓夕法尼亞州大學理事會
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;C07K14/47;A61K38/08;A61K38/16
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 李 瑛

本申請要求2005年11月28日提交的美國臨時申請?zhí)?0/740,205 的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容在此引入作為參考。

政府支持

依據(jù)35?U.S.C.ξ202(c)，承認美國政府可以享有在此描述的 本發(fā)明的某些權(quán)利，本發(fā)明一部分是使用來自國家衛(wèi)生研究所授權(quán)號 GM?62134的基金做出的。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及體內(nèi)補體級聯(lián)的激活。尤其是，本發(fā)明提供了能夠結(jié) 合C3蛋白并抑制補體激活的肽和模擬肽。

發(fā)明背景

說明書自始至終引用各種出版物，包括專利、公開的申請、技術(shù) 文獻和學術(shù)文章。這些引用的每篇出版物在此全部引入作為參考。說 明書中未完全引用的出版物的完全引證列在說明書的結(jié)尾。

補體系統(tǒng)是對抗外來病原體的第一道免疫防線。其通過經(jīng)典的、 旁路的或凝集素途徑的激活引起過敏毒性(anaphylatoxic)肽C3a和 C5a產(chǎn)生和C5b-9膜攻擊復合體形成。補體成分C3在所有三個途徑的 激活中起著重要作用。補體途徑C3轉(zhuǎn)變酶引起的C3激活及其隨后附 著于靶表面引起膜攻擊復合體裝配，并最終引起靶細胞損害或裂解。 C3是獨特的，因為它具有提供多重不同配體結(jié)合位點的豐富的構(gòu)造， 所述位點在免疫監(jiān)視和免疫反應途徑中很重要。

不適當?shù)难a體激活可以引起宿主細胞損害。補體牽連幾種病態(tài)， 包括各種自身免疫疾病，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其促進另外的臨床病癥，例如 成人呼吸綜合征、心臟病發(fā)作、異種移植后排斥和燒傷損害。還已發(fā) 現(xiàn)補體介導的組織損傷是由生物不相容情況，例如經(jīng)受透析或心肺分 流術(shù)的患者遭遇的情況引起的。

補體介導的組織損傷通過膜攻擊復合體直接介導，和通過產(chǎn)生 C3a和C5a間接介導。這些肽通過它們對各種細胞，包括嗜中性白細 胞和肥大細胞的影響而引起損害。在體內(nèi)，對C3和C5激活步驟的補 體調(diào)節(jié)通過血漿和膜蛋白來提供。血漿蛋白抑制劑是因子H和C4結(jié)合 蛋白，而位于細胞表面的調(diào)節(jié)膜蛋白是補體受體1(CR1)，衰變加速 因子(DAF)和膜輔因子蛋白(MCP)。這些蛋白通過促進多亞基復合物解 離和/或通過蛋白酶解(由因子I催化)使復合物失活來抑制C3和C5 轉(zhuǎn)變酶(多亞基蛋白酶)。通過體外測定已經(jīng)鑒定出調(diào)節(jié)或調(diào)整補體活 性的幾種藥劑，但是大多數(shù)在體內(nèi)顯示出活性低或有毒性。

迄今為止，沒有補體激活抑制劑被批準用于臨床，盡管存在某些 供臨床使用的候選物，具體地說，被稱為可溶補體受體1(sCR1)的重 組形式的補體受體1和人源化抗C5單克隆抗體(5G1.1-scFv)。這兩種 物質(zhì)在體內(nèi)動物模型中已經(jīng)顯示出抑制補體激活(Kalli?KR等， 1994；和Wang等，1996)。然而，每種物質(zhì)都具有作為大分子量蛋白(分 別是240kDa和26kDa)的缺點，難以制備和必須通過輸液給藥。因 此，最近的研究著重于較小活性劑的開發(fā)，其易于遞送、更穩(wěn)定和制 造成本更低。

Lambris等的美國專利號6,319,897描述了噬菌體展示組合隨機 肽文庫用于鑒定與C3結(jié)合并抑制補體激活的27個殘基的肽的用途。 這個肽被截短為保留了全部活性的13個殘基的環(huán)狀片段，其在本領(lǐng)域 中被稱為C3補體抑制素(compstatin)。C3補體抑制素抑制C3被C3 轉(zhuǎn)變酶切割為C3a和C3b。已在一系列體外、體內(nèi)、離體和體內(nèi)/離體 交界實驗中測試了C3補體抑制素，并已證明：(1)在人血清中抑制 補體激活(Sahu?A等，1996)；(2)在靈長類動物中抑制肝素/魚精蛋 白引起的補體激活，而無顯著的副作用(Soulika?AM等，2000)；(3) 延長輸注人血的豬至人異種移植物的壽命(Fiane?AE等，1999a； Fiane?AE等，1999b；和Fiane?AE等，2000)；(4)在心肺分流術(shù)、 血漿去除術(shù)和透析體外循環(huán)模型中抑制補體激活(Nilsson?B等， 1998)；和(5)具有低毒性(Furlong?ST等，2000)。