[發(fā)明專(zhuān)利]鹽形式

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200680051189.0
• 申請(qǐng)日: 2006-11-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101360724A
• 公開(kāi)（公告）日: 2009-02-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 艾倫·S·基施納;詹姆斯·A·奧斯本;詹姆斯·胡爾賽澤
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 阿斯利康公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D267/02
• 分類(lèi)號(hào): C07D267/02;C07D281/02
• 代理公司: 中原信達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 劉慧;楊青

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化合物11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮雜的鹽，及其組合物、制備和藥學(xué)應(yīng)用。

背景技術(shù)

抗精神病藥開(kāi)發(fā)的目標(biāo)是開(kāi)發(fā)這樣的藥物，其具有增加的功效和安全性，并且具有較少的與較早抗精神病藥物療法通常有關(guān)的副作用。富馬酸喹硫平在美國(guó)專(zhuān)利4,879,288中描述，該專(zhuān)利作為參考并入本文。富馬酸喹硫平能夠治療精神病的陽(yáng)性癥狀(幻覺(jué)、錯(cuò)覺(jué))和陰性癥狀(情緒退縮、冷漠)并且與較早的藥物相比與較少的神經(jīng)病學(xué)和內(nèi)分泌學(xué)相關(guān)副作用有關(guān)。富馬酸喹硫平還與敵意和攻擊行為減少有關(guān)。富馬酸喹硫平與較少的副作用諸如EPS、急性肌張力障礙、急性運(yùn)動(dòng)障礙、以及遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙有關(guān)。富馬酸喹硫平還有助于增強(qiáng)患者對(duì)治療的順從性，操作能力和總體生活質(zhì)量，同時(shí)降低再犯。P.Weiden等，Atypical?antipsychotic?drugs?and?long-term?outcome?in?schizophrenia，11?J.Clin.Psychiatry，53-60，57(1996)。因?yàn)楦获R酸喹硫平的增強(qiáng)的耐受性特性，其特別有利地用在治療對(duì)抗精神病藥的副作用超敏感的患者(諸如老年患者)中。

11-(哌嗪-1-基)二苯并[b，f][1，4]-硫氮雜的衍生物和相關(guān)化合物，包括喹硫平的代謝物，在E.Warawa等，Behavioral?approach?tonondyskinetic?dopamine?antagonists：identification?of?Seroquel，44，J.Med.Chem.，372-389(2001)中制備和評(píng)價(jià)。已經(jīng)在C.L.Devane等，Clin.Pharmacokinet.，40(7)，509-522(2001)中報(bào)道了喹硫平的代謝物，其中11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮雜的結(jié)構(gòu)(參見(jiàn)下式I)在圖1中表示。由Schmutz等在美國(guó)專(zhuān)利3,539,573中報(bào)道了該化合物。還使用該化合物用于制備喹硫平的過(guò)程中，如美國(guó)專(zhuān)利4,879,288中所報(bào)道的。目前發(fā)現(xiàn)11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮雜是喹硫平在人中的循環(huán)代謝物。

因?yàn)椴粩嗟靥角笙鄬?duì)于現(xiàn)有形式具有例如改善性質(zhì)的藥學(xué)活性化合物和組合物，仍然需要現(xiàn)有的藥物分子及其活性循環(huán)代謝物的改善形式。本文描述的11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮雜的鹽針對(duì)這一目的。

發(fā)明概述

本發(fā)明提供11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮雜的鹽形式。在一些實(shí)施方案中，該鹽形式是結(jié)晶。

本發(fā)明另外提供含有11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮雜的鹽形式的組合物。在一些實(shí)施方案中，組合物包括可藥用載體。在另外實(shí)施方案中，組合物包括選自以下的至少一種：苯并二氮雜類(lèi)、5-HT_1A配體、5-HT_1B配體、5-HT_1D配體、mGluR2A激動(dòng)劑、mGluR5拮抗劑、抗精神病藥、NK1受體拮抗劑、抗抑郁藥、5-羥色胺再攝取抑制劑或情緒穩(wěn)定劑。

本發(fā)明另外提供制備11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮雜的鹽形式的方法。

本發(fā)明另外提供由本文所述方法制備的11-哌嗪-1-基二苯并[b，f][1，4]硫氮雜的鹽形式。