[發明專利]甲胎蛋白的組合物和用于治療癌癥的細胞程序死亡的誘導劑

無效

• 申請號: 200680051067.1
• 申請日: 2006-11-15
• 公開（公告）號: CN101437531A
• 公開（公告）日: 2009-05-20
• 發明（設計）人: V·帕克
• 申請（專利權）人: 康斯塔布制藥公司
• 主分類號: A61K38/00
• 分類號: A61K38/00;A61P35/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 溫宏艷;李連濤

本申請要求序列號11/274,906的美國申請的優先權，其內容以其整體引入 本文作為參考。

技術領域

本發明涉及醫學領域，尤其是腫瘤學。本發明提供了用于治療、預防和抑 制哺乳動物中惡性細胞增殖的包含結合于細胞程序死亡誘導劑的AFP的新的組 合物和方法。本發明也提供了利用丁醇提取從來源于早期胚胎發生過程提取的 血液和羊水中獲得的豬甲胎蛋白(alpha-fetoprotein)的方法。

背景技術

甲胎蛋白(AFP)是胎兒中主要的轉運蛋白，充當穿梭運輸工具，并且具 有的半衰期為3—5天(Mizejewski，G.J.，在“AFPand?Congenital?Disorders”，pp.5-34， Academic?Press，Orlando，1985；Abelev，GI，Alpha-fetoprotein：25?years?of?study， Tumor?Biology，10：63—74；1989)。AFP的表達在發育過程中被緊密調節以至 于AFP表達的可檢測水平在很大程度上依賴于發育階段。研究已經證實AFP 在個體發育生長和腫瘤進展期間中都充當生長調節劑。由于AFP表達發生在發 育和腫瘤形成過程中，AFP被稱為癌胚胎抗原。

AFP是屬于類白蛋白基因超家族的糖蛋白，白蛋白也是該超家族的一員。 AFP的分子量根據來源，發育階段和用于其純化的方法可以在64000到72000 道爾頓內變化。相關的碳水化合物百分比又隨來源和發育階段在3％至5％間變 化。

AFP似乎以兩種基本分子形式存在：1)非結合形式，和2)其中AFP絡合 于不同配體(如：脂肪酸，雌激素類，植物類固醇)的結合形式。但是，不同 形式的AFP已經被鑒定。結合型AFP的不同構象(全型)依賴于結合配體(們) 的性質和濃度而存在。人AFP(HAFP)的分子變體已經被鑒定出來，其中變異歸 因于碳水化合物微不均一性(即不同的碳水化合物部分結合在HAFP上的糖化 作用位點)和由于等電點的差異(Keel，B.A.等，CRC?Press；vol?2，24-31，1989； Mizejewski，G.J.，Exp.Biol.Med.226(5)：377-408，2001；Morinaga，T.等，Proc.Natl. Acad.Sci.USA，80(15)：4604-8，1983；Parker，M.H.等，Purification?and characterization?of?a?recombinant?version?of?human?AFP?expressed?inthe?milk?of transgenic?goats，Protein?Expression?and?Purification，38：177-183，2004)。HAFP 的基因變體已經被檢測到，其歸因于HAFP?mRNA在發育階段的特異性表達。

Mizejewski?G.J.等(TumourBiol.7(1)：19-36，1986)將AFP的周期生理學描述 為“發育時鐘”。作者指出了AFP的結構和功能在發育過程中的自始至終的變化， 其中該蛋白在胎兒發育過程中以波動的水平表達，且表達水平在出生后下降到 可以忽略的水平，其正常成年人血清濃度低于50ng/mL(Ruoslahti?and?Seppala， Int.J.Cancer8：374-378，1971)。但是，AFP的血漿水平在患有不同癌癥的個體 可以高一千倍(Ruoslahti和Seppala，Adv.Cancer?Res.29：275-310，1979)。而且， 很多癌癥在它們的細胞表面表達高水平的AFP受體(參見Uriel，J.等，在 “Biological?Activities?of?AFP”，CRC?Press，1987，Boca?Raton，Florida，vol.2， pp.104-117；Moro，R.，在“Biological?Activities?of?AFP”，CRC?Press，1987，Boca Raton，Florida，vol.2，pp.120-127中)。因此，對于人類來說，AFP不僅可以作為 胚胎發生過程中胎兒缺陷標志，還可以充當腫瘤標志。