[發(fā)明專利]制備5－氨基－3H－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－酮的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680050892.X
• 申請日: 2006-11-20
• 公開（公告）號: CN101365705A
• 公開（公告）日: 2009-02-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: T·王;J·S·恩;S·E·韋伯
• 申請（專利權(quán)）人: 安那迪斯藥品股份有限公司
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司
• 代理人: 張宜紅

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制備標(biāo)題化合物，5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮的方法，該化合物是制備某些可用作免疫調(diào)節(jié)劑的噻唑并[4，5-d]嘧啶核苷的有用中間體。

發(fā)明背景

已經(jīng)研究出多種D-和L-嘌呤核苷類似物用作免疫調(diào)節(jié)劑。可用于該用途的一類核苷類似物是噻唑并[4，5-d]嘧啶核苷，例如轉(zhuǎn)讓給安那迪斯藥品股份有限公司(Anadys?Pharmaceuticals，Inc)的美國公開的申請第2005/0070556號中所揭示的那些化合物，該申請的全部內(nèi)容納入本文作為參考。這些化合物包括例如下式的5-氨基-3-β-D-呋喃核糖基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮，

制備這種和其它的噻唑并[4，5-d]嘧啶核苷的有用中間體是嘧啶堿，下式的5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮

希望能提供一種制備該化合物的有效且成本低的方法。本發(fā)明提供了這樣一種方法。

發(fā)明概述

本發(fā)明涉及5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮的制備方法，所述方法包括：

(i)鹵化下式的2，4-二氨基嘧啶，

以形成下式的2，4-二氨基-5-鹵代-嘧啶

式中X代表選自F、Cl、Br或I的鹵素；

(ii)環(huán)化縮合所述2，4-二氨基-5-鹵代-嘧啶，以形成下式的5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮

和

(iii)氧化所述5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮，以形成5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮。

在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及環(huán)化縮合下式的2，4-二氨基-5-鹵代-嘧啶，以形成5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮的方法，

式中X是選自F、Cl、Br或I的鹵素，其中所述環(huán)化縮合是在下式的黃原酸鹽化合物的存在下進(jìn)行的，

式中M是金屬陽離子，R¹是烷基，且

所述反應(yīng)包括在氮?dú)庀略诙栊匀軇┑拇嬖谙录訜嵘鲜龅姆磻?yīng)物。

在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及將5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮氧化，形成5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮的方法，其中上述方法包括使5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮與氧化劑在堿性條件下反應(yīng)，接著酸性水解以得到所需的5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮。

發(fā)明詳述

本發(fā)明提供制備和純化5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮的新穎方法，該化合物是制備諸如5-氨基-3-β-D-呋喃核糖基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮的噻唑并[4，5-d]嘧啶核苷的有用中間體。上述方法包括將2，4-二氨基嘧啶轉(zhuǎn)化為2，4-二氨基-5-鹵代-嘧啶，然后環(huán)化縮合，得到5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮，接著將其氧化為標(biāo)題化合物。

所述方法操作簡單、有效、持久，且總產(chǎn)率高、生產(chǎn)量大。例如，本發(fā)明的三步法的產(chǎn)率大于50％。此外，可使得所述方法對環(huán)境友好，總的廢料量低。而且，所述方法涉及使用廉價(jià)的試劑，可在不使用色譜的情況下實(shí)施，且可適合于放大。在這點(diǎn)上，用于該方法的原料，2，4-二氨基嘧啶相對廉價(jià)且可以從市場上大量購得。

本文所用的術(shù)語“鹵素”指的是氟、氯、溴和碘，術(shù)語“鹵代”指的是氟、氯、溴和碘取代基。

本文所用的術(shù)語“烷基”包括具有直鏈、支鏈或環(huán)狀部分(包括稠合和橋連的雙環(huán)和螺環(huán)部分)或上述部分的組合的飽和單價(jià)烴基。對于具有環(huán)狀部分的烷基，上述基團(tuán)必須具有至少三個(gè)碳原子。特別值得注意的烷基包括甲基、乙基、丙基和丁基。

本發(fā)明的化合物顯示出互變異構(gòu)現(xiàn)象。盡管所提供的各個(gè)結(jié)構(gòu)式圖不能清楚地描繪所有可能的互變異構(gòu)形式，但要理解各結(jié)構(gòu)式是用來表示所描述化合物的所有互變異構(gòu)形式，而不僅僅限于結(jié)構(gòu)式圖所描繪的具體化合物形式。例如(如下所示)，對于下式，要理解，不論所示的取代基是烯醇式還是酮式，它們都表示相同的化合物。

本文所用的術(shù)語“金屬陽離子”指的是陽離子金屬離子。特別值得注意的金屬陽離子是周期表1A族的那些金屬陽離子，包括鋰(Li)、鈉(Na)和鉀(K)的陽離子。