[發(fā)明專利]癌癥預(yù)測與預(yù)后以及監(jiān)測癌癥治療的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680050593.6
• 申請日: 2006-11-14
• 公開（公告）號: CN101454668A
• 公開（公告）日: 2009-06-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: S·威爾赫姆;J·艾廷
• 申請（專利權(quán)）人: 拜耳醫(yī)藥保健有限責(zé)任公司
• 主分類號: G01N33/50
• 分類號: G01N33/50;G01N33/574
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司
• 代理人: 韋 東

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求2005年11月14日提交的美國臨時專利申請第60/735,854號的 優(yōu)先權(quán)，該申請的內(nèi)容以參考的方式結(jié)合在本說明書中。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物標(biāo)記物及其在癌癥預(yù)測與預(yù)后中的應(yīng)用，以及使用生物標(biāo)記 物來監(jiān)測癌癥治療效果的應(yīng)用。具體地說，本發(fā)明涉及使用可溶性VEGF(“VEGF”) 和可溶性VEGF受體(sVEGFR)作為生物標(biāo)記物在索拉非尼(sorafenib)治療效果中 的應(yīng)用。

發(fā)明背景

許多疾病狀態(tài)表現(xiàn)為各種基因表達水平的差異，這種差異通過改變基因組 DNA拷貝數(shù)或者通過改變特定基因的轉(zhuǎn)錄水平(例如通過控制起始、RNA前體的 形成、RNA加工等)來實現(xiàn)。例如，遺傳物質(zhì)的喪失與獲取在惡性轉(zhuǎn)化和進程中 起著重要的作用。認(rèn)為這些獲取與喪失是由至少兩類基因，即癌基因和腫瘤抑制 基因所驅(qū)動的。癌基因是腫瘤發(fā)生的正調(diào)節(jié)子，而腫瘤抑制基因是腫瘤發(fā)生的負(fù) 調(diào)節(jié)子(Marshall，Cell?64：313-326，1991；Weinberg，Science?254：1138-1146，1991)。 因此，激活不受調(diào)節(jié)的生長的一種機制是增加編碼癌基因蛋白質(zhì)的基因數(shù)量或增 加癌基因的表達水平(如，響應(yīng)細胞內(nèi)或環(huán)境的改變)，另一種機制是喪失遺傳物 質(zhì)或降低編碼腫瘤抑制子的基因的表達水平。該模型得到膠質(zhì)瘤進程相關(guān)遺傳物 質(zhì)的喪失與獲取的支持(Mikkelson，等，J.Cellular?Biochem.46：3-8，1991)。 因此，特定基因(如癌基因或腫瘤抑制基因)表達(轉(zhuǎn)錄)水平的改變適用于標(biāo)示各 種癌癥的存在與進程。

發(fā)明概述

本發(fā)明涉及生物標(biāo)記物及其在癌癥預(yù)測與預(yù)后中的應(yīng)用，以及使用生物標(biāo)記 物來監(jiān)測癌癥治療療效的應(yīng)用。具體地說，本發(fā)明涉及采用VEGF和sVEGFR， 更優(yōu)選sVEGFR-2(可溶性VEGFR-2)作為監(jiān)測索拉非尼治療療效的生物標(biāo)記物。 如下面的實施例中更詳細所述，發(fā)現(xiàn)在用索拉非尼治療的對象中sVEGFR-2降 低，而VEGF水平升高。因此，這些標(biāo)記物可用于確定索拉非尼的治療療效。

此外，本發(fā)明的目的是提供用于癌癥預(yù)測、診斷、預(yù)后及治療的方法和試劑。

本發(fā)明的另一個實施方式是篩選藥物對組織或細胞樣品的作用的方法，該方 法包括以下步驟：分析一種或多種基因或基因產(chǎn)物的表達水平，其中，分析接觸 藥物之前和之后組織或細胞樣品中所述基因和/或基因產(chǎn)物的表達水平，基因和/ 或基因產(chǎn)物表達水平的變化表明藥物作用或提供患者診斷或預(yù)測患者對治療的 響應(yīng)。在又一個實施方式中，藥物是索拉非尼。在另一實施方式中，基因或基因 產(chǎn)物是VEGF和VEGFR，更優(yōu)選VEGFR-2以及它們的可溶形式(如，檢測流出 的VEGFR2)。

本發(fā)明的另一方面是發(fā)現(xiàn)新型藥物的方法，該方法包括以下步驟：分析一種 或多種基因和/或基因產(chǎn)物的表達水平，其中，分析接觸藥物之前和之后細胞中 基因和/或基因產(chǎn)物的表達水平，基因和/或基因產(chǎn)物表達水平的變化表明藥物療 效。又一方面，所述基因或基因產(chǎn)物是VEGF和VEGFR，更優(yōu)選VEGFR-2，以 及它們的可溶形式(如，檢測流出的VEGFR2)。

本發(fā)明還提供了鑒別適用于治療癌癥的化合物的方法，該方法包括：給予癌 癥患者試驗化合物，并測定多肽活性，其中，所述多肽活性的變化表明試驗化合 物適用于治療癌癥。在又一個實施方式中，多肽是VEGF和VEGFR，更優(yōu)選 VEGFR-2，以及它們的可溶形式(如，檢測流出的VEGFR2)，在另一實施方式中， 所述化合物是索拉非尼。

因此，本發(fā)明提供了適用于鑒別可能以調(diào)節(jié)子或調(diào)節(jié)蛋白如激動劑或拮抗 劑、部分激動劑、反相激動劑、激活劑、輔激活劑和抑制劑的形式起作用的化合 物。因此，本發(fā)明提供了用于調(diào)節(jié)癌癥相關(guān)多核苷酸或多肽表達的試劑和方法。 調(diào)節(jié)多核苷酸的表達、穩(wěn)定性或量以及多肽活性的試劑可以是蛋白質(zhì)、肽、肽模 擬物、核酸、核酸類似物(如，肽核酸，閉鎖核酸)、或小分子。