[發明專利]制造極細顆粒和涂覆這種顆粒的方法與裝置

無效

• 申請號: 200680050270.7
• 申請日: 2006-10-13
• 公開（公告）號: CN101360482A
• 公開（公告）日: 2009-02-04
• 發明（設計）人: R·H·米勒;J·莫施威特澤
• 申請（專利權）人: 艾博特股份有限兩合公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;B01J2/00;B01F5/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 周鐵;林森

發明領域

本發明記述了制備極細顆粒的混懸液的方法和裝置，以及涂覆或覆 蓋這種極細顆粒的方法和裝置。

記述了隨后將在另一工藝步驟中涂以保護性聚合物的極細顆粒的 制造方法和裝置。

現有技術

微粉化是一種制造尺寸在幾微米范圍內、通常在1-10μm范圍內的 顆粒的方法。微粉化常被用于藥物領域，以例如通過提高的口服生物利 用度而改善給藥。粒徑減小會導致表面積增大，根據Noyes-Whitney定律， 增大的表面積將導致顆粒的溶解速度增大。如果溶解速度或溶解度是限 制吸收的因素(根據BCS(生物制藥分類系統)的所謂第II類藥物)，則通過 微粉化可以減少口服生物利用率問題。然而，越來越多的新近制備的化 合物顯示比上述藥物甚至更低的溶解度和從而更低的溶解速度。因此在 很多情況下微粉化已不足以實現足夠高的溶解速度和由此導致的足夠 高的生物利用率。

因此下一步是將藥物粉末納米化，即把藥物微粒轉化成平均粒徑在 納米范圍(從約2-3nm到1000nm)的藥物納米粒。藥物納米粒可以通過所 謂的″自下而上″或″自上而下″技術制備。在自下而上技術中以分子為起 點，顆粒形成是通過分子的給合實現的。傳統的自下而上技術是沉淀法， 其中藥物被溶解在溶劑中，溶劑被加入非溶劑中，從而導致藥物納米晶 的沉淀。此原理被應用在Sucker和List的所謂″水溶膠技術″中 (US-A-5389382，US-A-6447806)。所形成的顆粒本質上是晶體，特別是 當它們的粒徑在上納米范圍時。還記述過沉淀法與具體聚合物的結合， 其中所述聚合物被用于穩定沉淀的藥物納米粒分散體 (WO002003/080034A3)。還記述了導致非晶態顆粒沉淀的沉淀法。這種 商品名稱為″Nanomorph^TM″的產品最初是由德國的Knoll公司 (EP1219292B1)開發的。沉淀法存在許多問題：

1.在結晶過程開始之后可能難以抑制晶體生長，這將導致形成超出 納米范圍的大晶體，即形成藥物微粒。

2.為保持所制備的混懸液的物理穩定性，推薦采用冷凍干燥(Sucker， H.，Hydrosole-eine?Alternative?f?ür?die?parenterale?Anwendung?von schwerWirkstoffen，見于：M?üller，R.H.，Hildebrand，G. E.，(編輯)，Pharmazeutische?Technologie：Moderne?Arzneiformen，第二版， 1998，WVG，Stuttgart)。

3.特別是在非晶態沉淀顆粒的情形下，難以在對藥物產品來說一般 為3年的貨架壽命內保持此非晶態。特別是當所制造的作為非晶態粒子 的顆粒尺寸在上納米范圍(＞500nm)時，它們有更大的再結晶趨勢。

在沉淀之后晶體生長的繼續是沉淀過程的一個大問題。Sucker等人 通過在沉淀之后使用另一工藝步驟，即通過冷凍干燥藥物納米晶混懸 液，解決了此問題。但是，在很多情況下需要的不是干的產品，而是水 懸液。一種保持通過沉淀法實現的粒徑的方法是將沉淀法與溫度調理結 合(US-A-6607784)。在沉淀之后，使獲得的藥物混懸液經受引入能量的 第二步驟，例如通過提高溫度、高速攪拌或均質化過程。此能量引入具 有兩個效果：

1.將部分或完全以非晶態形式存在的顆粒轉化成完全晶態，和

2.保持粒徑和防止顆粒生長。

通過結合沉淀法和所述溫度調理過程的確可以解決或至少最小化 顆粒生長問題。但是，由于藥物晶體的″完美化″，此結合不能克服粒徑 減小的限制。因此雖說能保持所獲得的粒徑，但并沒有進一步的粒徑減 小。

基于這些考慮，明顯存在對改進的藥物納米晶制造技術的需要。

另一類方法是″自上而下″技術，即以″粗″粉末為起點，其隨后被以 各種方式粉碎成藥物納米晶。一種簡單方法是在球磨機中研磨藥物微混 懸液。藥物粉末被懸浮在表面活性劑溶液中，所獲得的混懸液隨后被充 入含作為磨料的微珠的磨機中。所述微珠被攪拌器攪動，藥物微晶在所 述研磨珠之間被研磨成藥物納米晶。或者，可以不使用攪拌器而是使整 個研磨容器與研磨球和混懸液一起搖動(US5,145,684)。與使用磨機粉碎 顆粒相關的缺陷在于：