[發明專利]不對稱還原方法

有效

• 申請號: 200680049233.4
• 申請日: 2006-12-26
• 公開（公告）號: CN101346352A
• 公開（公告）日: 2009-01-14
• 發明（設計）人: 松本義則;竹內祐希;山本浩之
• 申請（專利權）人: 橘生藥品工業株式會社
• 主分類號: C07D209/44
• 分類號: C07D209/44;A61K31/4035;A61P3/10;C07B53/00;C07B61/00
• 代理公司: 北京信慧永光知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 梁興龍;王維玉

技術領域

本發明涉及作為糖尿病治療藥物有用的(2S)-2-芐基-3-(順式全氫異吲哚啉-2-羰基)丙酸((2S)-2-benzyl-3-(cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl)propionic?acid)或其鹽的新的制造方法。更詳細地說，本發明涉及一種不對稱還原2-亞芐基(benzylidene)-3-(順式全氫異吲哚啉-2-羰基)丙酸，制造(2S)-2-芐基-3-(順式全氫異吲哚啉-2-羰基)丙酸或其鹽的制造方法。

背景技術

(2S)-2-芐基-3-(順式全氫異吲哚啉-2-羰基)丙酸(以下，有時稱為“米格列奈(mitiglinide)”)或其鹽，因其作為胰島素釋放因子起作用，具有極強的降低血糖的作用(參照專利文獻1)。特別是使用其鈣鹽二水合物的制劑米格列奈鈣水合物(產品名稱：グルフアスト(Glufast)(注冊商標))，作為II型糖尿病的餐后血糖變化的改善藥物獲得了很高的評價。

對于米格列奈及其鹽的制造方法，雖然已經提出了幾種方案(參照專利文獻2和3)，但無論哪種方法在反應收率和光學純度方面都不夠滿意，為了進一步高效地制造醫藥級的米格列奈及其鹽，需要進一步的改進。此外，對米格列奈及其鹽進行提純遇到困難的情況很多，有必要在制備階段以足夠的轉化率制備收率高且光學純度高的米格列奈。作為光學活性的芐基琥珀酸的制備方法，使用釕等過渡金屬的手性二膦配合物作為不對稱氫化的催化劑，通過催化還原亞芐基琥珀酸的制備方法已被公知(參照專利文獻4)，但在光學純度方面并不能令人滿意。為了提高光學純度，需要在催化還原結束后進一步增加提純操作。最近，報道了一種制備米格列奈的方法，所述方法使用不對稱配體為(2S，4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-二苯基膦基-2-二苯基膦基甲基吡咯烷(以下，有時稱為“BPPM”)的銠配合物對2-亞芐基-3-(順式全氫異吲哚啉-2-羰基)丙酸(參照專利文獻5)的碳-碳雙鍵部分進行不對稱還原(參照專利文獻6)。但是，本發明人等對該方法進行重復試驗時發現，由于該方法在通常的催化劑用量下反應速度非常慢，所以需要很長時間才能使反應結束，并且因為使得反應進行所需的基質與不對稱催化劑的摩爾比(以下記載為“S/C”)低，必須大量使用昂貴的貴金屬催化劑，該方法作為工業制備方法不能令人滿意。作為不對稱還原使用的銠配合物的不對稱配體，吡咯烷4位的膦部分為二環己基膦也已公知(參照專利文獻7和8)，并且也已公知在吡咯烷的氮原子處的取代基不僅為BPPM中的叔丁氧羰基等的氨基甲酸酯型，還可為叔丁基氨基羰基等的脲型(參照專利文獻7～9)。此外，因為米格列奈的熔點低，不易通過重結晶等進行提純，所以希望開發可以在制備過程中以盡可能的高純度制備光學純度優異的芐基琥珀酸衍生物的方法。

專利文獻1：特開平4-356459號公報專利文獻2：特開平6-340622號公報專利文獻3：特開平6-340623號公報專利文獻4：特開平5-170718號公報專利文獻5：特開平4-330055號公報專利文獻6：特表2002-507222號公報專利文獻7：特許第2544926號公報專利文獻8：特許第2617329號公報專利文獻9：特許第2816555號公報

發明內容

本發明把提供一種在工業上制備高光學純度的米格列奈的方法作為課題。

本發明人等經過對米格列奈的工業制備方法進行各種研究，結果發現：通過使用(2S，4S)-N-苯基氨基羰基-4-二苯基膦基-2-二苯基膦基甲基吡咯烷(以下，有時稱為“PCPPM”)等分類為脲型吡咯烷二膦化合物的不對稱配體代替記載在專利文獻6中的作為不對稱配體的分類為氨基甲酸酯型吡咯烷二膦化合物的BPPM制備銠配合物，將該銠配合物用于2-亞芐基-3-(順式全氫異吲哚啉-2-羰基)丙酸的碳-碳雙鍵部分的還原，即使在高的基質濃度下，在極短時間內，且使用極少量的催化劑，也能以極高的效率進行不對稱還原反應，在工業上得到高光學純度的米格列奈。即：本發明涉及一種制備(2S)-2-芐基-3-(順式全氫異吲哚啉-2-羰基)丙酸的方法，其特征在于：在由吡咯烷二膦化合物和銠化合物制備的不對稱催化劑的存在下，催化還原2-亞芐基-3-(順式全氫異吲哚啉-2-羰基)丙酸。此外，本發明還涉及一種制備(2S)-2-芐基-3-(順式全氫異吲哚啉-2-羰基)丙酸的鹽和/或水合物的方法，將使用所述的本發明的方法制備的(2S)-2-芐基-3-(順式全氫異吲哚啉-2-羰基)丙酸和氫氧化鈣等堿性物質進行反應來制備所述的鹽和/或水合物。更詳細而言，本發明是以下的(1)～(10)的發明。