[發明專利]用于在具有補體因子H的風險變體的患者中預防和治療年齡相關性黃斑變性的C3－轉化酶抑制劑

無效

• 申請號: 200680048890.7
• 申請日: 2006-12-21
• 公開（公告）號: CN101346473A
• 公開（公告）日: 2009-01-14
• 發明（設計）人: A·謝潑德;A·F·克拉克
• 申請（專利權）人: 愛爾康研究有限公司
• 主分類號: C12Q1/68
• 分類號: C12Q1/68
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;林柏楠

發明背景

該申請要求于2005年12月22日提交的U.S.申請號60/753,135的優先權。

1.技術領域

本發明涉及預防和治療眼部疾病的領域。更具體而言，本發明涉及通過施用抑制C3轉化和活化的物質，在具有補體因子H(CFH)的Y402H或其它風險變體的患者中預防和治療AMD。

2.相關現有技術描述

年齡相關性黃斑變性(AMD)是影響負責高清晰度視覺的視網膜黃斑或中央區的致衰弱、致盲疾病，并且是老年人中不可逆視覺喪失的主導原因。已知遺傳和環境因素均在AMD的發生中起作用。例如，吸煙、脂質攝入和年齡已知是AMD發生的風險因素。兩種形式的AMD(干性AMD和濕性AMD)在美國影響了超過1100萬個個體。干性AMD發生于80％的AMD患者中，并且其特征是視網膜色素上皮(RPE)下的布魯赫膜(Bruch′s?membrane)中存在細胞碎片(玻璃疣(drusen))、RPE色素不規則或地圖狀萎縮。發生在剩余20％AMD患者中的濕性AMD的特征在于脈絡膜新血管生成和/或RPE的脫離。也涉及AMD患者眼中細胞外基質異常。

干性年齡相關性黃斑變性的診斷由RPE下玻璃疣的存在定義，并出現在疾病的早期階段。玻璃疣是由蛋白質、脂質和細胞碎片組成的小型淺黃色細胞外沉著物。玻璃疣的主要成分是補體蛋白。玻璃疣通常伴有顯著的色素改變和后極中的色素蓄積。RPE通常顯示是萎縮性的，下面的脈絡膜叢更容易看得見。在干性AMD的晚期，這些萎縮的病灶島融合并形成大的萎縮區，伴有嚴重受影響的視覺。濕性AMD由脈絡膜新血管生成的存在定義，并可包括RPE隆起、滲出物或視網膜下積液。

目前沒有治療能夠反轉AMD的作用，然而，年齡相關性眼病研究(AREDS)顯示飲食性抗氧化劑供給可降低AMD的發展。[AREDS報告(AREDS?Report)第8期(2001)]激光光凝術、光動力學療法、Macugen和Lucentis被證明可用于濕性AMD的治療。每六周通過玻璃體內注射施用Macugen，而一月一次通過玻璃體內注射施用Lucentis。Macugen中的活性成分，哌加他尼鈉，是寡核苷酸的共價軛合物，其為血管內皮生長因子(VEGF)的拮抗劑。Lucentis中的活性成分，ranibizumab，是結合VEGF的抗體片段。VEGF已經顯示是與眼內病癥相關的新血管生成的關鍵調節劑(Ferrara等人，1997)。在患有糖尿病和其它缺血相關的視網膜病變的患者中，眼流體中VEGF的濃度與血管活性增生的存在高度相關(Aiello等人，1994)。其它研究已經證明在受AMD影響的患者中VEGF在脈絡膜新血管膜中的定位(Lopez等人，1996)。

大量的研究小組一直致力于尋找與AMD發生相關并對其發生負責的基因。單核苷酸多態性(SNP)基因分型為快速鑒定疾病相關基因提供了巨大的希望(Hirschhorn?&?Daly，2005；Hinds等人，2005)。科學出版物(Science?Express)和PNAS(3月-5月，2005)中出版的報導描述了使用SNP基因分型鑒定補體因子H基因(CFH)中的單個多態性，其導致提高的發生AMD的風險。據報導，CFH中單個氨基酸改變(Y402H)占AMD的40-50％。

Edwards的研究(Edwards等人，2005)涉及UT?Southwestern、波士頓大學(Boston?University)和Sequenom的科學家。他們在兩個病例控制(controlled)群體(第一個群體224個AMD患者和134個對照；第二個群體中176個病例和68個對照)中，最初使用24個SNP通過ARMD1基因座進行了SNP基因分型，然后再用額外的SNP精修該區域。他們報導了補體因子H中具有一個拷貝Y402H?SNP的個體發生AMD的風險提高了2.7倍。該單個SNP似乎占該群體中AMD的50％。