[發明專利]包含替加環素的口服制劑

無效

• 申請號: 200680048210.1
• 申請日: 2006-12-20
• 公開（公告）號: CN101340895A
• 公開（公告）日: 2009-01-07
• 發明（設計）人: C·R·迪奧里奧;S·M·夏;K·A·阿里
• 申請（專利權）人: 惠氏公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/28;A61K9/50;A61K31/65;A61P31/04;A61K9/48
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;安佩東

本申請要求于2005年12月22日提交的美國專利申請第60/753,035號的 優先權，在此將其引入本文作為參考。

在一個實施方案中，本發明涉及包含替加環素的口服制劑。

替加環素是一種甘氨酰環素類抗生素，即叔丁基甘氨酰基取代的并四 苯甲酰胺游離堿，半合成四環素米諾環素的類似物。

替加環素

四環素類例如鹽酸氯四環素(金霉素)和氧四環素(土霉素)是安全的抗 生素，自從1948年以來就一直作為廣譜抗菌藥用于治療。但是，對這些抗 生素的耐藥性的出現卻限制了它們的持續廣泛使用。因此研制了替加環素 作為活性劑，通過克服四環素的耐藥機制而潛在地恢復四環素類藥物的治 療應用。替加環素還對新出現的對多種藥物耐受的病原體具有活性。甘氨 酰環素類藥物(包括替加環素)對于多種對抗生素耐藥的格蘭氏陽性致病菌 例如耐受甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐受青霉素的肺炎鏈球菌和耐受萬 古霉素的腸球菌(Weiss等，1995；Fraise等，1995)具有活性。對于以兩種主 要方式即外流和核糖體保護兩種方式耐受四環素的菌種(Schnappinger and?Hillen，1995)，替加霉素同樣有效。

米諾霉素目前有口服和靜脈內施用兩種劑型。盡管已經研制了替加環 素的靜脈內注射制劑，但是含有替加環素的簡單口服即時釋放制劑原型卻 存在在動物中口服利用度較差的問題(Petersen等，Antimicrobial?Agents and?Chemotherapy，1999年4月，Vol.43，No.4?p.738-744.)。

替加環素在水中易溶，溶解度在pH?1-14的整個范圍內都在 295mg/mL以上。但是，關于替加環素(1mM在乙醇和緩沖液中的溶液， pH?6-6.4)的細胞單層滲透性研究卻顯示滲透值很低，為0.4nm?s^-1，表明 GI滲透性很低，這與動物實驗中發現的口服生物利用度低的結果一致。

因此，仍然需要研制替加環素的口服制劑。

附圖簡述

圖1是替加霉素釋放百分比(y軸)對時間(x軸，分鐘)作圖。

圖2是低QC(質量控制)-300ng/mL的替加環素在猴血漿中的分析結 果，為替加環素血漿濃度(y軸)對曲線編號(x軸)作圖。

圖3是中等QC?A-663ng/mL的替加環素在猴血漿中的分析結果，為 替加環素血漿濃度(y軸)對曲線編號(x軸)作圖。

圖4是中等QC?B-556ng/mL的替加環素在猴血漿中的分析結果，為 替加環素血漿濃度(y軸)對曲線編號(x軸)作圖。

圖5是高QC-3000ng/mL的替加環素在猴血漿中的分析結果，為替 加環素血漿濃度(y軸)對曲線編號(x軸)作圖。

圖6是單次靜脈內注射5mg/kg的替加環素后，猴血漿中替加環素濃 度(y軸)對時間(x軸)作圖。

圖7是替加環素血漿濃度(y軸)對曲線編號(x軸)作圖，顯示低QC(質 量對照)-30ng/mL的替加環素在猴血漿中的分析結果。

圖8是替加環素血漿濃度(y軸)對曲線編號(x軸)作圖，顯示中等QC- 300ng/mL的替加環素在猴血漿中的分析結果。

圖9是替加環素血漿濃度(y軸)對曲線編號(x軸)作圖，顯示高QC-800 ng/mL的替加環素在猴血漿中的分析結果。

圖10是口服給藥一次(100mg微粒膠囊)替加環素后，禁食雄性短尾猴 血漿中替加環素濃度(ng/ml，y軸)對時間(h，x軸)作圖。

本發明的一個實施方案提供包含替加環素的藥物組合物，其具有至少 一種腸溶包衣包衣。在一個實施方案中，所述組合物是口服劑型。所述的 腸溶包衣替加環素組合物可進一步包含一種或多種本文描述的其它成分。

在一個實施方案中，“具有腸溶包衣”是指包圍一堆替加環素。在另一 實施方案中，所述腸溶包衣基本包圍每一個替加環素顆粒。“包衣”可以包 含包衣或亞包衣。本文使用的“包衣”或“包圍”可以從例如至少部分地包衣 或包圍到包括完全的包衣或包圍。在一個實施方案中，包衣或包圍是指充 分地包衣，例如90重量％、95重量％和99重量的包衣。在一個實施方案 中，腸溶包衣可以足夠均勻以賦予替加環素物理穩定性，例如通過本文公 開的任何方法預防降解。