[發明專利]含有藥物的蠟基質粒子的制造方法、用于該方法的擠出機、及含有西洛他唑的緩釋制劑

有效

• 申請號: 200680048206.5
• 申請日: 2006-12-21
• 公開（公告）號: CN101340882A
• 公開（公告）日: 2009-01-07
• 發明（設計）人: 友平裕三;山口恭生
• 申請（專利權）人: 大塚制藥株式會社
• 主分類號: A61J3/06
• 分類號: A61J3/06;A61K9/14;A61K31/4709;A61K31/522;A61K47/12;A61K47/14;A61K47/44;B01J2/04
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所
• 代理人: 楊宏軍

技術領域

本發明涉及一種含有藥物的蠟基質粒子的制造方法。另外，本發明涉及一種用于制造含有藥物的蠟基質粒子的擠出機(extruder)。?

本發明還涉及一種含有西洛他唑(cilostazol)的緩釋制劑。更詳細而言，本發明涉及下述緩釋制劑，所述緩釋制劑是包含含有西洛他唑的蠟基質粒子的制劑，在空腹給藥和進食后給藥的情況下西洛他唑釋放或血中濃度變化的差異小，具有優異的緩釋性。?

背景技術

作為口服緩釋制劑，已知有片劑之類的一單元型、和顆粒之類的多單元型，人們期待一種體內藥物釋放及血中濃度分布的個體間差異小的多單元型制劑。另外，作為緩釋制劑，使用羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚氧乙烯(PEO)等水溶性高分子的親水性水凝膠制劑較為適用，但上述親水性水凝膠制劑存在藥物釋放速度易受食物影響的傾向。另外，pH依賴型或pH非依賴型的高分子膜包衣，可以調節制劑的溶解性且片劑和顆粒均適用，但上述膜包衣受胃內酸性度差異的影響不能忽略，且對于粒徑小的顆粒特別是粒徑在100μm以下的微小粒子在制造適用性(涂布時間、收率、組間差異)方面存在很多問題。另外，乙基纖維素(EC)之類水不溶性高分子的膜包衣制劑，存在下述缺點，即不僅難以適用于微小粒子，而且也不適用于難溶性藥物的緩釋化。?

另外，已知通過使用水不溶性油脂性物質作為基質基劑也可以使其具有緩釋性，含有上述基質基劑的粒子(以下，有時也稱為蠟基質粒子)作為緩釋制劑有用。?

目前，作為具有蠟基質的制劑，已知有從1mm以下的粒子狀制劑到數mm以上的顆粒狀或片劑狀制劑，作為其制造方法，可以采用熔融法、噴霧法、加熱熔融噴霧法、混煉擠出法等。上述現有方法中，作為制造平均粒徑1mm以下的蠟基質粒子的方法，已知有在熔點以上的溫度下加熱熔融低熔點物質，添加藥物及其他添加劑混合后，使用大型噴霧冷卻器噴霧冷卻的方法(加熱熔融噴霧法)(參見專利文獻1)。此加熱熔融噴霧法適于形成球狀基質粒子，但存在以下缺點：(1)必需有用于噴霧冷卻的大型裝置；(2)必需有用于將原料在加熱熔融貯罐內均勻混合的裝置；(3)必須對連接貯罐和噴霧冷卻裝置所需的管路、泵等進行溫度控制等。并且，采用加熱熔融噴霧法大量生產時必須加熱處理大量原料，原料不可避免地長時間暴露于高溫下，因此可能會由熱導致藥物或添加劑的穩定性被破壞。進而，加熱熔融噴霧法還存在下述缺陷：在溶解于熔融混合物中的藥物易析出時，在貯罐內熔融混合液的表面或與貯罐壁面的浸液面、輸液管、旋轉盤、噴嘴等噴霧部分等發生因藥物析出固化而導致的問題。?

另外，專利文獻2中公開了使用多螺桿型擠出機制造蠟基質粒子的方法。此專利文獻2的方法中，將來自沖模(die)的排出物的溫度控制在蠟的熔點以下(優選低于熔點10～20℃的較低溫度)，一邊將排出物冷卻固化一邊用高速切刀切割成顆粒狀，然后通過用輥式造粒機(roll?granulator)等粉碎，得到平均粒徑1mm以下的蠟基質粒子。然而，即使此方法可以采用多螺桿型擠出機僅通過一個步驟即可使原料形成基質狀，卻存在以下缺陷，即，為了形成1mm以下的粒子，必須另外進行粉碎處理，同時采用粉碎處理不能得到球狀粒子。?

進而，作為使用擠出機制造蠟基質制劑的方法，已知有下述方法：用高速切刀將來自擠出機的排出物切斷，成型為圓形的方法(例如，參見專利文獻3)；將來自擠出機的排出物成型為葉狀片劑的方法(例如，參見專利文獻4)；將來自擠出機的排出物用研磨機粉碎，一邊用水、空氣冷卻一邊用高速切刀進一步切斷的方法(例如，參見非專利文獻1)。然而，上述使用擠出機的方法，與上述專利文獻1的方法?相同，存在為了得到平均粒徑在1mm以下的蠟基質粒子，需要另外進行粉碎處理的缺陷，除此之外，還存在形狀不均勻、不能得到球狀粒子的問題。另外，目前還公開了使用雙螺桿擠出機熔融混合原料，用泵輸送至霧化器進行噴霧的方法(參見專利文獻5)。然而，此方法必須通過泵進行輸液，在管路連接部產生由于熔融的藥物結晶化導致液體阻塞等不良情況，因此，存在裝置保養的負擔增大、制造效率降低等缺陷。?

鑒于上述現有技術，迫切期望確立一種方法，該方法能夠以簡便的方法制造含有藥物的蠟基質粒子、特別是平均粒徑1mm以下的含有藥物的蠟基質粒子，而在從熔融至噴霧的工序中不發生由于熔融的藥物重結晶導致的液體阻塞。?