[發明專利]用替加環素治療胃腸道感染的方法

無效

• 申請號: 200680047777.7
• 申請日: 2006-12-20
• 公開（公告）號: CN101340917A
• 公開（公告）日: 2009-01-07
• 發明（設計）人: S·M·沙阿;M·B·法烏茲
• 申請（專利權）人: 惠氏公司
• 主分類號: A61K31/65
• 分類號: A61K31/65;A61P31/04
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;劉金輝

本申請要求2005年12月22日提交的美國專利申請60/753，161的優 先權，本文引用作為參考。

在一個實施方案中，本發明涉及用含替加環素的口服制劑治療胃腸道 感染的方法。

替加環素是甘氨酰環素抗生素，即叔丁基甘氨酰取代的并四苯甲酰胺 游離堿，和半合成四環素——米諾環素的類似物。

替加環素

四環素類諸如鹽酸氯四環素(金霉素)和氧四環素(地霉素)是安全的， 且已自1948年被作為廣譜抗生素治療使用。但是，這些抗生素抗藥性的出 現限制了它們持續的廣泛使用。通過克服四環素抗藥性機制，替加環素因 此被開發為潛在地恢復四環素類治療用途的藥物。替加環素亦可提供對抗 出現的多藥抗藥病原菌的活性。甘氨酰環素，包括替加環素，對抗耐多種 抗生素的革蘭氏陽性病原菌是有活性的，諸如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus?aureus)、耐青霉素肺炎葡萄球菌(Staphylococcus pneumonia)、和耐萬古霉素腸球菌(enterococci)(Weiss等人，1995； Fraise等人，1995)。替加環素對抗攜帶四環素抗性的兩種主要形式、外 流和核糖體保護的菌株亦是有活性的(Schnappinger?and?Hillen，1995)。

在胃腸道感染的治療中已有研究。例如，是I.V.藥物萬古 霉素的口服膠囊形式，其用于治療結腸和小腸感染，包括由對更常用的抗 生素沒有反應的葡萄球菌(Staphylococcu)或難辨梭菌(Clostridium difficile)的菌株引起的那些感染。難辨梭菌是在某些環境下，一般在抗 生素治療后，在較下部的胃腸道可群集生長的細菌，在那里可產生引起結 腸發炎和腹瀉的毒素，且可能涉及疾病的并發癥。高齡、胃腸道手術/操作、 存在長的醫療裝置、潛在的疾病、和免疫妥協病癥可能與疾病危險的增加 有關。根據CDC，每年涉及腹瀉的抗生素大約有3,000,000例，其中15-25％ 是由難辨梭菌引起的。

萬古霉素當口服給藥時在胃腸道不被吸收。另外，對難辨梭 菌具有相對低的活性(M.I.C.)，其可導致對高劑量口服萬古霉素(125mg或 250mg)的需要。高劑量亦可有產生不良的副作用的潛在可能。

盡管替加環素靜脈制劑已得到制備，含替加環素原型的簡單口服速釋 制劑已在動物中帶來較差的生物利用度。(Petersen等人，Antimicrobial Agents?and?Chemotherapy，1999年4月，43卷，第4期，738-744頁)。 但是，這類口服制劑針對難辨梭菌病癥的有效性尚未進行試驗。

替加環素在水中非常易溶，溶解度在1-14的整個pH范圍大于 295mg/mL。但是，替加環素的細胞單層通透性研究(1mM在乙醇和緩沖液中， pH6至6.4)顯示0.4nm?s^-1的低值，提示低的GI通透性，其與在動物中所 見的低口服生物利用度一致。

因此，存在著開發用替加環素治療胃腸道感染的方法的需要。

附圖簡述

圖1是替加環素(y-軸)對時間(x-軸，min)的百分釋放曲線

圖2顯示在猴血漿中替加環素的分析性能，低QC(質量控制)-300ng/mL的 替加環素血漿濃度(y-軸)對曲線編號(x-軸)的曲線；

圖3顯示猴血漿中替加環素的分析性能，中QC?A-663ng/mL的替加環素血 漿濃度(y-軸)對曲線編號(x-軸)的曲線；

圖4顯示猴血漿中替加環素的分析性能，中QC?B-556ng/mL的替加環素血 漿濃度(y-軸)對曲線編號(x-軸)的曲線；

圖5顯示猴血漿中替加環素的分析性能，高QC-3000ng/mL的替加環素血漿 濃度(y-軸)對曲線編號(x-軸)的曲線；

圖6是猴中單次靜脈劑量5mg/kg后替加環素血漿濃度(y-軸)對時間(x-軸) 的曲線；

圖7是替加環素血漿濃度(y-軸)對曲線編號(x-軸)的曲線，顯示猴血漿中 替加環素測定的分析性能：低QC(質量控制)-30ng/mL；

圖8是替加環素血漿濃度(y-軸)對曲線編號(x-軸)的曲線，顯示在猴血漿 中替加環素測定的分析性能：中QC-300ng/mL；