[發(fā)明專利]包含 ( E ) － 7 － [ 4 － ( 4 －氟苯基 ) － 6 －異丙基 － 2 － [甲基 (甲磺酰基 )氨基 ]嘧啶 － 5 －基 ] － ( 3 R, 5 S ) － 3 , 5 －二羥基庚 － 6 －烯酸的藥物組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200680047611.5
• 申請(qǐng)日: 2006-12-18
• 公開（公告）號(hào): CN101330919A
• 公開（公告）日: 2008-12-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: M·T·杰克里克;K·納沃斯尼科
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 力奇制藥公司
• 主分類號(hào): A61K31/505
• 分類號(hào): A61K31/505;A61P3/06;A61P9/10
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所
• 代理人: 黃革生;隋曉平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及含有(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸或其藥學(xué)上可接受的鹽(在下文中稱之為“治療劑”)、尤其是半鈣鹽的藥物組合物，屬于藥物制劑領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

所述治療劑是專利EP?521471公開的一種3-羥基-3-甲基戊二酰(HMG)輔酶A(CoA)還原酶抑制劑，配制成藥物組合物(制成藥物)，其能夠用于治療高膽固醇血癥、高脂蛋白血癥和動(dòng)脈粥樣硬化。與原料治療劑相關(guān)的或配制成組合物存在的主要問題是治療劑特別容易降解。形成的主要降解產(chǎn)物(從專利US?6548513中獲知)是內(nèi)酯(N-{4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-羥基-6-氧代-四氫吡喃-2-基)-乙烯基]-6-異丙基-嘧啶-2-基}-N-甲基-甲磺酰胺)和氧化產(chǎn)物(7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-3-羥基-5-氧代-庚-6-烯酸)。并且，當(dāng)暴露于光照下時(shí)，治療劑降解成兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)的環(huán)狀產(chǎn)物，如專利US?2005/0187234A1所述。所提到的在潮濕、酸性、氧氣和光照條件下的治療劑降解對(duì)于制備在常規(guī)貯存條件下足夠穩(wěn)定的藥物制劑是個(gè)挑戰(zhàn)。?

治療劑或化學(xué)相似化合物(尤其屬于HMG-CoA還原酶抑制劑的化合物)的穩(wěn)定，可以通過控制制劑中pH值(加入例如碳酸鹽或碳酸氫鹽的組分)和向組合物中加入起穩(wěn)定作用的無(wú)機(jī)鹽(特別是磷酸鈣)實(shí)現(xiàn)。也可以應(yīng)用抗氧化劑例如丁化羥基甲苯阻止治療劑氧化。另外可任選應(yīng)用氨基糖來(lái)穩(wěn)定藥物組合物。當(dāng)前以Crestor名稱上市的治療劑的藥物組合物包含：5mg、10mg、20mg或40mg治療劑；作為起穩(wěn)定作用的無(wú)機(jī)鹽的磷酸鈣；以及?以下非活性成分：微晶纖維素、乳糖一水合物、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、羥丙甲纖維素、甘油三乙酸酯、二氧化鈦、黃氧化鐵和紅氧化鐵。?

附圖說(shuō)明

附圖表示：主要降解產(chǎn)物(治療劑的內(nèi)酯形式，用HPLC測(cè)定)的量的比較，所述降解產(chǎn)物是在進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)(按ICH指南規(guī)定的條件進(jìn)行：40℃，相對(duì)濕度75％，貯存于初級(jí)包裝(primary?package)中)的對(duì)應(yīng)于當(dāng)前市售制劑的組合物和本發(fā)明的組合物中形成的。Y軸表示形成的降解產(chǎn)物(內(nèi)酯)百分含量(％)，X軸表示以月為單位的時(shí)間。?

發(fā)明內(nèi)容

一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于該藥物組合物含有經(jīng)HPLC測(cè)定的少于0.05％的7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-3-羥基-5-氧代-庚-6-烯酸。?

另一方面，本發(fā)明是一種包含治療劑的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物含有經(jīng)HPLC測(cè)定的少于0.5％的N-{4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-羥基-6-氧代-四氫吡喃-2-基)-乙烯基]-6-異丙基-嘧啶-2-基}-N-甲基-甲磺酰胺和經(jīng)HPLC測(cè)定的少于0.05％的7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-3-羥基-5-氧代-庚-6-烯酸。?

在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明是一種包含治療劑的藥物組合物，其特征在于至少一種成分選自第一組物質(zhì)：玉米淀粉、硅化微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羥丙甲纖維素；和/或選自第二組物質(zhì)：玉米淀粉、甘露醇、羥丙基纖維素和羥丙甲纖維素。?

因此，具體來(lái)講，在一實(shí)施方案中，藥物組合物將包含重量比為10∶3-4∶1-2的硅化微晶纖維素、治療劑、玉米淀粉。更具體來(lái)講，它還將包含最多至5％的至少一種潤(rùn)滑劑，所述潤(rùn)滑劑可選自滑石粉和山崳酸甘油?酯。再更具體來(lái)講，藥物組合物將包含治療劑、硅化微晶纖維素、玉米淀粉、乳糖、滑石粉、膠體二氧化硅、山崳酸甘油酯和硬脂富馬酸鈉，它們的重量比為10∶20-30∶10-17∶50-60∶1-3∶0-0.6∶0-2∶0-1。?

所述組合物可以包薄膜衣，其中所述包衣包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙二醇和滑石粉。?