[發明專利]HCV前藥制劑

無效

• 申請號: 200680047420.9
• 申請日: 2006-12-04
• 公開（公告）號: CN101330906A
• 公開（公告）日: 2008-12-24
• 發明（設計）人: H·A·阿邁德;T·V·阿爾弗雷德松;K·比魯達熱;M·T·布蘭德爾;W·福亞普雷迪特;N·H·莎;D·斯特凡尼迪斯
• 申請（專利權）人: 弗·哈夫曼－拉羅切有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/50;A61K31/70
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;張朔

本發明涉及含有作為活性成分的4’-疊氮基胞苷-2’，3’，5’-三-異丁酸酯鹽酸鹽(I)的新制劑和制備該制劑的方法。該組合物可用于治療丙型肝炎病毒(HCV)。

核苷衍生物通常是有效的抗病毒劑(例如抗HIV、HCV、單純性皰疹、CMV)和抗癌化學治療劑。可惜的是，它們的功效通常受兩種因素限制。首先，較差的藥物動力學性質常常限制了核苷從腸中的吸收和核苷衍生物的細胞內濃度，其次，次佳的物理性質限制了可以用于促進活性成分傳遞的制劑選擇。

前藥(P.Ettmayer等人，J.Med?Chem.2004?47(10)：2393-2404；K.Beaumont等人，Curr.Drug?Metab.2003?4：461-485；H.Bundgaard，“前藥的設計：前藥設計中不同官能團和化學實體的生物可逆的衍生物”(Design?ofProdrugs：Bioreversible?derivatives?for?various?functional?groups?andchemical?entities?in?Design?of?Prodrugs)，H.Bundgaard(編者)，愛思唯爾(Elsevier)科學出版社，阿姆斯特丹，1985；G.M.Pauletti等人，Adv.DrugDeliv.Rev.199727：235-256；R.J.Jones和N.Bischofberger，Antiviral?Res.199527；1-15；以及C.R.Wagner等人，Med.Res.Rev.200020：417-45)提供了一種提高藥物吸收的技術。前藥的典型實例包括具有與活性化合物官能部分連接的生物學上不穩定的保護基團的化合物。在前體核苷酸(pronucleotides)的設計中已經采用了對糖部分上的羥基進行烷基化、酰化或其它親脂修飾。這些前體核苷酸可以在體內被水解或脫烷基而產生活性化合物。

可惜的是，許多另外有用的前藥顯示出有限的水溶性，這提出了巨大的制劑挑戰。水溶性差的傳統解決方法包括微粉化以降低粒度以及如果可行的話將中性化合物轉化為水溶性較大的鹽。

固體分散體為水溶性差的化合物的配制提供了一種方法。已經綜述了固體分散體系統在藥物制劑應用中的功用。(W.L.Chiou和S.Riegelman，J.Pharm.Sci.1971?60(9)：1281-1302；C.Leuner和J.Dressman，Eur.J.Pharm.Biopharm.2000?50：47-60；A.T.M.Serajuddin，J.Pharm.Sci.199988(10)：1058-1066，A.Forster等人Pharm.Technol.Eur.200214(10)：27；J.Breitenbach?Eur.J.Pharm.and?Biopharm.2002：54：107-117；J.Breitenbach和M.Drugs?and?the?Pharmaceutical?Sciences?2003133：245-260以及K.A.Coppens等人，Pharm.Technol.2006?30(1)：62-70)。固體分散體系統包括低共熔混合物、固體溶液和混懸劑、玻璃混懸劑和溶液、在結晶載體中的無定形沉淀。固體分散體是配制可溶性差的活性成分的方便而有效的技術。固體溶液或混懸劑的崩解和分散提供了活性成分的細膠粒，這有助于活性成分(AI)在胃腸(GI)道中的吸收。

固體分散體可以通過將AI和載體的熔融混合物進行熱熔融擠出或通過將溶劑從AI和載體的溶液中進行快速蒸發來制備。多種固體載體已經被加入到了固體分散體中，包括聚乙二醇(PEG)、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙烯吡咯烷(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、羥丙基甲基纖維素(HMPC)、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基乙基纖維素(CMEC)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、脲和糖(例如甘露醇)(Leuner，見上文)。雖然清楚地存在多種選擇，但是對于活性成分個體而言識別具有最佳性質的載體分子仍然是重要的任務。