[發明專利]使用ALK5調節劑控制眼內壓

無效

• 申請號: 200680047352.6
• 申請日: 2006-12-15
• 公開（公告）號: CN101330914A
• 公開（公告）日: 2008-12-24
• 發明（設計）人: D·L·弗里諾爾;彭玉豪;A·R·謝帕德;M·R·赫爾伯格;A·F·克拉克;P·G·科里姆克
• 申請（專利權）人: 愛爾康公司
• 主分類號: A61K31/357
• 分類號: A61K31/357;A61K31/4192;A61K31/4196;A61K31/44;A61K31/47;A61K31/519;A61K31/5375;A61K31/381;A61P27/06;G01N3/50
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 焦麗雅

在美國專利商標局用于申請美國專利特許證

本申請依據35U.S.C.§119要求2006年12月16日提交的美國 臨時專利申請號60/751,130的優先權，在此全部引入作為參考。

技術領域

本發明主要涉及對青光眼的治療，和更特別涉及選擇性調節活化 素受體樣激酶5(ALK5、或1型TGF-β受體)從而降低眼內壓，例如 與青光眼有關，的藥物。

背景技術

眼病青光眼的特征在于由于不可逆的破壞視神經導致視覺功能 的永久損失。青光眼的幾種形式上或功能上的不同類型的典型特征在 于眼內壓(IOP)的不良升高，其被認為引起相關疾病的病理過程。連 續升高的眼內壓與視網膜的漸進損壞和視覺功能的損失有關。有時， 眼高壓，一種眼內壓被升高的狀態，可以在不顯示出視覺功能的明顯 損失的情況下存在。然而，具有眼高壓的患者被認為是最終發展為與 青光眼相關的視覺損失的高風險者。因此，降低眼內壓是對于治療青 光眼病人和具有眼高壓的病人的可能的一個目標，用于降低潛在的， 或嚴重的青光眼視網膜病。不幸地是，當使用現有的青光眼療法治療 時許多個體沒有很好的應答。

已知為壓力正常或低壓性青光眼的患者具有相對低的眼內壓，然 而也呈現出青光眼視野損失。這些患者能受益于降低和控制眼內壓的 藥物，因為早期檢測和迅速治療青光眼能降低和延緩視覺功能損失。 傳統的已經證明對降低眼內壓有效的治療藥物包括減少房水產生的藥 物和增加流出量的藥物兩種。這些藥物通常由兩種途徑中的一種給予； 局部地直接應用到眼上，或口服。然而，這些藥物中的許多具有相應 的使它們變得不適合作為眼睛治療藥物的副作用。

轉化生長因子-β(TGF-β)族的細胞因子包括調節多種基因 產物產生的多功能蛋白質，并從而控制多種細胞代謝過程。例如，其 中TGF-β族成員涉及炎癥、傷口愈合、細胞外基質累積、骨形成、組 織發育、細胞分化和腫瘤進展。[Barnard?et?al.，Biochim?Biophys Acta.1990；Vol.1032：79-87；Spornet?al.，J?Cell?Biol.，1992； Vol.119：1017-1021；Yingling?et?al.，Nature?Reviews，2004；Vol. 3：1011-1022；Janssens?et?al.，Endocr?Rev.，2005；(在印刷前 的電子出版)]。迄今為止已經識別了三種哺乳動物亞型：TGF-β1、 TGF-β2和TGF-β3，并且盡管是由不同基因編碼的，但這些亞型 是結構近似的。[Massague?J.，Annu?Rev?Cell?Biol.，1990；Vol. 6：597-641]

在從患有一種西方患者中最常見類型的青光眼原發性開角型青 光眼(POAG)的人眼中采集的房水(AH)中，各研究組已經報導與正 常眼相比TGF-β2亞型有顯著的高水平。[Tripathi?et?al.，Exp?Eye Res.，1994；Vol.59：723-727；Inatani?et?al.，Graefes?Arch?Clin Exp?Ophthalmol.，2001；Vol.239：109-113；Picht?et?al.， Graefes?Arch?Clin?Exp?Ophtha?lmol.，2001；Vol.239：199-207； Ochiai?et?al.，Jpn?J?Ophthalmol.，2002；Vol.46：249-253；Ozcan et?al.，Int?Ophthalmol.，2004；Vol.25：19-22]。還報道了TGF- β2亞型增加細胞外基質(ECM)的產生。[Kottler?et?al.，Exp?Eye Res.，2005；Vol.80：121-134]。在原發性開角型青光眼中，在眼睛 的小梁網(TM)區域內細胞外基質的不相稱增生被認為給予了房水外流 更大的阻力，導致眼內壓升高。[Rohen?et?al.，Graefe’sArch?Klin Exp?Ophthalmol.，1972；Vol.183：251-266；Lee?et?al.，Trans Ophthalmol?Soc?UK.，1974；Vol.94：430-449]。因此，在房水中 升高的TGF?β2水平和升高的眼內壓之間可能存在著直接的聯系。

發明概要