[發明專利]用于吸入的粉末組合物

有效

• 申請號: 200680046598.1
• 申請日: 2006-12-12
• 公開（公告）號: CN101325945A
• 公開（公告）日: 2008-12-17
• 發明（設計）人: R·米勒－瓦爾茨
• 申請（專利權）人: 雅戈泰克股份公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/14;A61K9/16;A61K47/00
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及用于干粉吸入器(dry?powder?inhalers，DPIs)中的粉 末制劑和制備這種粉末制劑的方法。

背景技術

粉末制劑通常由二元混合物組成，該二元混合物為具有平均空氣 動力學直徑約1-10微米的微小藥物顆粒和支持相對于藥物顆粒來說較 粗糙的載體物質的混合物。這些組分通常共混在一起形成所謂的“交 互混合物(interactive?mixture)”其中較小的藥物顆粒與載體顆粒強烈 粘附。交互混合物的應用使粉末在生產期間和將粉末填裝至DPI裝置 期間更容易處理。此外，小的藥物顆粒在載體顆粒表面上以相對分散 的狀態存在。

當DPI啟動后，細藥物顆粒會從載體顆粒上脫離以便它們能被深 深吸入到患者呼吸道中。藥物和載體物質的粘附力取決于兩者的性質， 可強可弱。如果粘附力太強，細藥物顆粒從載體顆粒的脫離會非常低， 這導致從DPI噴出的劑量中的細藥物顆粒也會非常低以至于沒有效果。 粉末工程師已經開發出數種方式，通過這些方式他們可以影響粘附力 從而生產出具有一定粘附力的交互混合物，該粘附力使交互混合物在 處理和儲藏期間在一起，但DPI啟動后，該粘附力不夠強，不能阻止 藥物有效和重復的再分散成細的可吸入顆粒。

一種這類方式是在混合物中使用第三組分。在本領域這類第三組 分常常指力控制劑(force?controlling?agent)或抗粘附添加劑。在US 6,521,260中討論了這類添加劑在交互混合物中的用途。這里所述的添 加劑包括氨基酸，例如亮氨酸、異亮氨酸、賴氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、 苯丙氨酸和它們的衍生物例如阿司帕坦或乙酰舒泛K；分子量 0.25-1000KDa的肽和多肽，及它們的衍生物；和磷脂或其衍生物，例 如卵磷脂，特別是大豆卵磷脂；滑石粉；二氧化鈦；二氧化鋁；二氧 化硅；和淀粉。

其它非常有用的力控制劑是脂肪酸例如月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、 芥酸、萮樹酸的鹽或其衍生物(例如酯和鹽)。這類物質的具體實施例 是：硬脂酸鎂；硬脂酰醇富馬酸鈉；硬脂酰乳酸鈉；磷脂酰膽堿、磷 脂酰甘油和其它天然和合成的肺表面活性劑的實例；脂質體制劑；月 桂酸和其鹽，例如十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂；甘油三酯例如 Dynsan?118和Cutina?HR；和常見的糖脂。

已發現的特別有用的添加劑是硬脂酸鎂。硬脂酸鎂在交互混合物 中的用途是US專利6,645,466的發明主題。

交互混合物通常由混合或共混的過程形成。典型的操作包括將微 粒化的藥物和粉末化的載體物質混合。通常，載體物質要預處理，例 如該粉末可以預共混以改變它們的表面結構，進而試圖改變它的表面 能以控制粘附力。當使用第三組分時，通常用該第三組分處理載體， 從而再次影響載體顆粒的表面能。

在US?6,528,096中指明了在干粉中使用硬脂酸鎂的好處。US 6,528,096特別指明硬脂酸鎂可用于改變載體顆粒的表面性質，從而改 善干粉制劑的性質。該參考文獻報道了用硬脂酸鎂涂布載體顆粒的表 面與噴射量中的可吸入部分(細顆粒部分)之間的“利益關系”。該發 明操作的關鍵是需要確保硬脂酸鎂連續涂布超過10％的載體顆粒表 面。通過載體和硬脂酸鎂的常規共混可完成必需的涂布，或者也可采 用使用了高切力的替代混合技術。高剪切混合能在約0.5小時內完成必 需的涂層，然而技術人員清楚地知道如果使用常規的混合，那么共混 時間必將超過2小時。在The?Journal?of?Aerosol?Medicine?Vol?11，No.3， 1998，143-152頁，US?6,528,096的發明人指出乳糖顆粒用0.25％的硬 脂酸鎂預處理能顯著改善二丙酸倍氯米松的解聚集作用，而不引起分 離，即在填裝、運輸或使用期間藥物和載體顆粒的分離。

在Pharmaceutical?Research?Vol?14，No?11(增刊)，1997，S-142-S-143 頁中，該作者是US?6,528,096的發明人之一，他指出硬脂酸鎂是有效 的脫穩定劑，推測的機理是其能降低靜電引力。