[發明專利]紅霉素化合物中3’－二甲基氨基的脫甲基化方法

無效

• 申請號: 200680046277.1
• 申請日: 2006-11-01
• 公開（公告）號: CN101326193A
• 公開（公告）日: 2008-12-17
• 發明（設計）人: Y·劉
• 申請（專利權）人: 輝瑞大藥廠
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 張敏

????????????????????發明技術領域

本發明涉及紅霉素化合物中3’-二甲基氨基的脫甲基化方法。

????????????????????發明背景

胃腸(“GI”)蠕動控制著通過消化道攝取物質的有序活動，從 而確保吸收足夠的營養物、電解質和流體。GI內容物通過食管、胃、 小腸和結腸的適當運送是依靠對食管內壓力和幾個括約肌的區域控制 而實現的，所述的區域控制調節了它們的前進運動并且防止回流。正 常的GI蠕動模式可以被各種環境所削弱，包括疾病和外傷。

GI蠕動障礙包括胃輕癱和胃食管性逆流疾病(“GERD”)。胃輕 癱的癥狀包括胃不適、心痛、惡心和嘔吐，所述胃輕癱是對胃容物延 遲的清空。GERD是指胃和十二指腸容物逆流進入食道中的各種臨床表 現。最常見的癥狀是心痛和言語障礙，還已知會發生食道糜爛的失血。 涉及G?I蠕動削弱的GI障礙的其它例子包括厭食、膽囊淤滯、手術后 麻痹性腸梗阻、硬皮病、假性腸阻塞、過敏性腸綜合癥、胃炎、嘔吐、 以及慢性便秘(結腸無力)。

胃動素(Motilin)是腸粘膜中的內分泌細胞分泌的一種22-氨基 酸肽類激素。它在GI道中與胃動素受體結合，刺激了GI蠕動。已經 提出使用作為胃動素激動劑(“促動力劑”)的治療劑進行給藥，以 治療GI障礙。

紅霉素是一類通過放線菌紅色糖多孢菌(Saccharopolyspora erythraea)的發酵制備的大環內酯類抗生素。紅霉素A，一種廣泛使 用的抗生素，是最為豐富的，并且是該類中的重要成員。

(1)紅霉素A??R^a＝OH??R^b＝Me

(2)紅霉素B??R^a＝H???R^b＝Me

(3)紅霉素C??R^a＝OH??R^b＝H

(4)紅霉素D??R^a＝H???R^b＝H

紅霉素A的副作用包括惡心、嘔吐和腹部不適。這些作用已經被 追溯到紅霉素A(1)以及，尤其如此，其最初酸催化降解產物(5) 的胃動素激動劑活性。(第二降解產物，螺縮酮(6)，是無活性的。)

受到發現紅霉素A和降解產物5的胃動素激動劑活性的刺激，研 究人員致力于發現新的動能內酯(motilides)，它們被稱為具有促動 力活性的大環內酯。許多研究已經以產生新的紅霉素類似物為中心， 這些研究是通過對天然生成的紅霉素在發酵后進行化學轉換，或者通 過對發酵方法的改進(包括基因工程)而進行的。