[發明專利]結晶雷帕霉素的制備方法以及使用差示掃描量熱法測量雷帕霉素化合物結晶度的方法

無效

• 申請號: 200680046102.0
• 申請日: 2006-12-06
• 公開（公告）號: CN101351702A
• 公開（公告）日: 2009-01-21
• 發明（設計）人: S·S·德什馬克;M·米爾梅拉比
• 申請（專利權）人: 惠氏公司
• 主分類號: G01N25/48
• 分類號: G01N25/48
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉健;劉玥

發明背景

本發明描述了結晶雷帕霉素(rapamycin)化合物的制備方法以及 含有雷帕霉素化合物的樣品的結晶度和粒子質量的測量方法。

雷帕霉素(藥物)是一種天然來源的免疫抑制劑，其 具有新的作用機理。CCI-779(雷帕霉素與3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙 酸的42-酯)是一種雷帕霉素的酯，其在體外和體內模型中均顯示出了 對腫瘤生長的顯著的抑制作用。

現有文獻中已經描述了許多獲得雷帕霉素化合物的路線及其純化 方法，其中的一些生成了符合管理機構例如美國食品和藥品管理局 (FDA)所要求的技術規范的雷帕霉素化合物。然而，使用這些路線 制備的雷帕霉素化合物樣品可能含有不同質量的晶體。

本領域所需要的是結晶雷帕霉素的制備方法以及雷帕霉素化合物 樣品的結晶度和粒子質量的測量方法。

發明簡述

在一個方面，提供了雷帕霉素化合物粒子質量的測量方法。

在另一個方面，提供了雷帕霉素化合物結晶度的測量方法。

在又一個方面，提供了結晶雷帕霉素的制備方法。

本發明的其它方面和優點將在以下對其優選實施方式的詳細說明 中得到進一步的描述。

附圖簡介

圖1提供了從與粒子種類相關的二十五(25)個CCI-779樣品的 DSC曲線圖中獲得的峰值溫度。粒子種類1是指具有大粒子的結晶 CCI-779樣品；粒子種類2是指具有小粒子的結晶CCI-779樣品；粒子 種類3是指半結晶的CCI-779聚集物，而粒子種類4是指非結晶的 CCI-779。

圖2A和2B提供了標示出了五(5)個結晶度不同的雷帕霉素樣品 的峰值溫度的DSC曲線圖。在圖2A中，頂部的曲線對應于含有結晶 雷帕霉素的樣品；中間的曲線對應于含有半結晶雷帕霉素的樣品；而 底部的曲線對應于含有無定形雷帕霉素的樣品。在圖2B中，頂部的曲 線對應于含有在25到60℃下保持2個月的結晶雷帕霉素的樣品；中間 的曲線對應于含有在25到60℃下保持4個月的結晶雷帕霉素的樣品； 而底部的曲線對應于含有與圖2A中相同的結晶雷帕霉素的樣品。

圖3提供了表明六(6)個CCI-779樣品的結晶度與熱力學參數之 間的關系的曲線圖，其中所述熱力學參數包括熔融熱(J/g)，熔融開始 溫度(℃)，以及峰值溫度(℃)。陰影三角形(▲)表明了峰值溫度 和結晶度的關系；陰影菱形(◆)表明了熔融熱和結晶度的關系；而陰 影正方形(■)表明了開始溫度和結晶度的關系。

發明詳述

本發明描述了結晶雷帕霉素的制備方法以及雷帕霉素化合物樣品 粒子質量、粒徑和結晶度的測量方法。本文中所使用的術語“粒子質 量”是指雷帕霉素化合物晶體的質量。一般地，粒子質量是針對在含 有雷帕霉素化合物的樣品中的大多數晶體的。粒子質量可以由多種因 素來表示，包括晶體的尺寸，晶體的尺寸分布，晶體的化學均質性/純 度，以及大多數晶體的形態。在一個實例中，高粒子質量可能是指樣 品中的大多數晶體都是大的晶體。在另一個實例中，高粒子質量可能 是指樣品中的大多數晶體都具有相同的形態。在又一個實例中，高粒 子質量可能是指樣品中的大多數晶體都沒有受到雜質的污染。在又一 個實例中，高粒子質量可能是指樣品中的大多數晶體是大的晶體，它 們具有相同的形態并且沒有受到雜質的污染。

本文中所使用的術語“結晶度”是指在含有雷帕霉素化合物的樣 品中結構有序的程度。一般地，結晶度表示為衡量原子或分子以規則 形式例如晶體形式排列的可能程度的分數或百分比。雷帕霉素化合物 的結晶度屬于總的粒子質量的一部分，其會受雜質例如原子和分子或 者受結晶條件或存在瑕疵的影響。在一個實例中，具有較高結晶度的 樣品的粉末X-射線衍射圖將具有一個明確的峰值。在一個實例中，結 晶度為約0％的樣品所含有的基本上都是無定形的固體。在另一個實例 中，結晶度為約100％的樣品所含有的是高度結晶的固體。在又一個實 例中，結晶度為約50％的樣品所含有的是半結晶的固體。

本文中所使用的術語“粒徑”是指樣品中大多數晶體的尺寸。一 般地，“粒徑”是指樣品中晶體的中值尺寸，其是通過測量最長的直線 尺寸而確定的。雷帕霉素化合物的粒徑屬于總的粒子質量的一部分。

A、結晶雷帕霉素的制備方法