[發明專利]阿耳茨海默病特異性的ERK1/ERK2磷酸化比率改變－阿耳茨海默病特異性分子生物標記(ADSMB)

無效

• 申請號: 200680045410.1
• 申請日: 2006-09-25
• 公開（公告）號: CN101322032A
• 公開（公告）日: 2008-12-10
• 發明（設計）人: T·K·卡恩;D·L·阿爾康
• 申請（專利權）人: 布朗歇特洛克菲勒神經科學研究所
• 主分類號: G01N33/68
• 分類號: G01N33/68
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司
• 代理人: 陶家蓉

本發明是2006年6月7日提交的共同待批申請PCT/US2006/022156的部 分繼續，是2005年10月11日提交的共同待批申請PCT/US2005/036014的部 分繼續，這兩份申請的內容都以整體參見的方式結合在本說明書中。

發明領域

本發明涉及在受試者中診斷阿耳茨海默病或證實阿耳茨海默病存在與否 的方法。本發明還涉及篩選適用于開發能夠治療或預防阿耳茨海默病的治療劑 的先導化合物的方法。本發明還涉及在受試者中診斷阿耳茨海默病的方法，該 方法包括用蛋白激酶C活化劑刺激后檢測細胞中特定磷酸化MAP激酶蛋白比 率的改變。本文所述的阿耳茨海默病特異性分子生物標記(ADSMB)可用于診斷 阿耳茨海默病、監測疾病進程以及篩選鑒別先導化合物的方法。

發明背景

細胞內鈣平衡的破壞，氧化應激水平的提高，以及導致興奮性毒性和神經 元死亡的炎癥機制，被認為是阿耳茨海默病(AD)的病理學原因(Ito等，1994， Putney，2000；Yoo等，2000；Sheehan等，1997；De?Luigi等，2001；Anderson 等，2001；Remarque等，2001)。采用緩激肽作為刺激劑，研究了細胞內Ca²⁺水 平和其它細胞過程的許多AD-相關的異常。一種有效的炎癥介質-緩激肽在病理生 理條件如創傷、中風、疼痛、缺血和哮喘時由腦和外周細胞產生(Regoli等，1993； Bockmann?&?Paegelow，2000；Ellis等，1989；Kamiya等，1993)。通過作用于 B2緩激肽受體(BK2bR)，一種G-蛋白偶聯受體，BK通過影響磷脂酶C(PLC) 的活性啟動磷脂酰肌醇(PI)的轉化，從而形成三磷酸1，4，5-肌醇(IP3)，提高細胞 內Ca²⁺從IP3-敏感儲庫釋放(Noda等，1996；Venema等，1998；Wassdal等， 1999；Cruzblanca等，1998；Ricupero等，1997；Pascale等，1999)。經相同的 通路，BK還通過活化有絲分裂原激活蛋白(MAP)激酶啟動其它致炎因子的產生 (Hayashi等，2000；Schwaninger等，1999；Phagoo等，2001)。AD腦以及AD 外周細胞中發現細胞內Ca²⁺水平響應緩激肽的刺激和K⁺通道的失活而顯著升高 (Etcheberrigaray等，1993，1998；Hirashima等，1996；Gibson等，1996(a))。