[發(fā)明專利]緩釋活性成分的組合物、其制備方法和其用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680045352.2
• 申請日: 2006-11-23
• 公開（公告）號: CN101321520A
• 公開（公告）日: 2008-12-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: D·貝圖米厄;P·迪皮奈;P·特拉努瓦
• 申請（專利權(quán)）人: 皮埃爾法博赫藥品公司
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K33/26;A61P7/06
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 羅菊華

本發(fā)明涉及用于緩釋活性成分的藥物或營養(yǎng)組合物，涉及其制備 方法和其在治療中的用途。活性成分優(yōu)選選自礦物質(zhì)和微量元素，更 特別地，活性成分是硫酸亞鐵。

在所有的營養(yǎng)物中，鐵是在人類中其需要的滿足提出了最難以解 決的實際問題的營養(yǎng)物之一。鐵缺乏病是世界范圍內(nèi)非常普遍的營養(yǎng) 性病癥，其主要影響發(fā)展中國家但還影響工業(yè)化國家，盡管程度較輕。 無論發(fā)展水平如何，某些人群特別地處于發(fā)生鐵缺乏病的風險中：這 些人群主要是育齡婦女特別是孕婦、幼兒和青少年。

鐵以非常少的量(男性中50mg/kg，女性中35mg/kg)存在于生物 體中。該鐵中的一部分每天用于滿足生物體的需要，這些需要在生命 期間會發(fā)生變化。為了保持足夠的鐵水平，必須通過膳食攝入補償損 失。否則，將會出現(xiàn)不平衡，并且依賴于鐵缺乏病的中等程度或晚期， 這導致能量損失、身體和智力性能降低、對感染的易感性增加、妊娠 期間的紊亂等。該平衡可在下列各種不同的情況下向著缺乏的方向被 打破：攝入不足或吸收減少、損失增加、需要增加。鐵缺乏病的臨床 后果之一是缺鐵性貧血，其有害效應是眾所周知的。因此，必需通過 飲食，還有通過營養(yǎng)補充劑和藥物來確保充足的并適合于每個個體的 鐵攝入。

然而，被生物體吸收的鐵很少(10至20％的低腸收)。因此，為 了擺脫該低吸收必須延長其釋放特性。

目前使用的和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法主要是用聚合物、明膠、 淀粉等包囊活性成分的方法，將活性成分溶解在聚合物基質(zhì)中的方法， 或這兩種方法的組合。還發(fā)現(xiàn)了生物粘附形式，其允許該形式保持在 其吸收的位置處。增加接觸時間使得能夠增加局部濃集，從而使得能 夠增加滲透的量。聚合物的性質(zhì)可以是極其不同的(纖維素衍生物、 甲基丙烯酸樹脂等)并且依賴于所希望的釋放特性。專利US6402997 公開了使用脂肪酸脂(聚甘油單硬脂酸酯)來制備基于可溶性鐵的微 膠囊的方法，所述微膠囊被用于食品補充劑領(lǐng)域。

專利申請WO?03/055475涉及包含文拉法辛的控釋藥物制劑：該制 劑以包含文拉法辛和各種不同纖維素聚合物的核心的形式存在；所述 核心被由至少兩種聚合物組成的聚合物包衣劑包被。該組合物以特定 的和不同的比例在核心和包衣中包含多種(至少4種)不同的聚合物； 這使得制備過程時間變長且令人厭煩。

目前，由Pierre?Fabre?Médicament實驗室銷售的特許藥 指定用于鐵缺乏病的治療。基于硫酸亞鐵的該產(chǎn)品具有下 列優(yōu)點：非常良好的耐受性、隨時間推移的穩(wěn)定性(沒有亞鐵氧化的 現(xiàn)象)，和在生物體中以緩釋的方式釋放。然而，所使用的賦形劑之 一是動物來源的粘蛋白。準確地說，該粘蛋白正是形成所獲得的釋放 特性的原因和保護亞鐵免受氧化的原因。然而，動物材料的使用產(chǎn)生 不能克服的不利方面，例如微生物安全性、病毒安全性和可能的供給 困難的問題。

因此，看起來需要擁有緩釋活性成分的新型制劑，以擺脫與在藥 物或營養(yǎng)組合物中使用動物材料相關(guān)的問題，更特別地當活性成分是 鐵的來源時。

為此，本發(fā)明涉及基于與賦形劑的組合(作為粘蛋白的替代物) 相結(jié)合的活性成分的藥物或營養(yǎng)組合物，從而允許確保緩釋所述活性 成分。

本發(fā)明還涉及其制備方法和涉及其在制備緩釋活性成分的藥物或 營養(yǎng)產(chǎn)品中的用途。

本發(fā)明的緩釋活性成分的藥物或營養(yǎng)組合物含至少一種經(jīng)包被的 顆粒；所述經(jīng)包被的顆粒由包含所述活性成分并包被有至少兩層包衣 的粒子組成，其特征在于所述包衣包含由下列物質(zhì)組成的賦形劑組合：

-至少一種丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物(a)，所述共聚物具 有低于或等于8％的季銨基團摩爾百分比，

-以及丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的第二共聚物(b)，所述共聚物具 有大于8％的季銨基團摩爾百分比，

-以60/40至80/20的(a)/(b)質(zhì)量比，

-并且基于所述組合物的總重量計，(a)的量為2.5％至5.0％干重。

共聚物(a)和(b)中包含的季銨基團以不同的量存在；這給使用這 些聚合物獲得的包衣提供了不同的滲透性特征。單獨的共聚物(a)形成 了具有低滲透性的包衣，而單獨的共聚物(b)形成了具有高滲透性的包 衣。