[發明專利]制備白細胞三烯拮抗劑的方法及其中間體

無效

• 申請號: 200680045302.4
• 申請日: 2006-11-03
• 公開（公告）號: CN101321732A
• 公開（公告）日: 2008-12-10
• 發明（設計）人: L·考彼;M·巴特拉桑瑪特提;Y·加桑斯古倫;M·蒙薩爾瓦特吉拉古斯特拉;P·塔拉維拉埃斯卡薩尼
• 申請（專利權）人: 埃斯特維化學股份有限公司
• 主分類號: C07D215/18
• 分類號: C07D215/18
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 顧頌邐

本發明涉及制備孟魯司特的方法，以及用于這種制備方法的一些新的中間體。

背景技術

孟魯司特為(1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫基]甲基]環丙烷乙酸的國際非專利名，其CAS登記號為158966-92-8。孟魯司特單鈉鹽(CAS登記號151767-02-1)目前用于治療哮喘、炎癥、心絞痛、大腦性痙攣、腎小球性腎炎、肝炎、內毒素血癥、眼色素層炎和同種異體移植排斥。

孟魯司特單鈉鹽的結構為式(I)：

已知有不同的合成策略用于制備孟魯司特及其鹽。EP?480.717公開了包括孟魯司特鈉鹽的某些取代的喹諾酮化合物、它們的制備方法、和使用這些化合物的藥物組合物。在這個文獻中報告了孟魯司特鈉的幾種制備方法。實施例161涉及孟魯司特鈉鹽的制備。根據該實施例，孟魯司特鈉鹽的制備通過其相應的甲基酯進行，所述甲基酯的制備包括在氫化鈉或碳酸銫輔助下的1-(巰基甲基)-環丙烷乙酸甲酯與被保護的甲磺酸酯(2-(2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(甲烷磺酰基氧基)丙基)苯基)-2-丙氧基)四氫吡喃的偶聯，原地生成。如此得到的甲基酯水解為孟魯司特游離酸，其隨后直接轉化為鈉鹽。這個方法不太適合于大規模生產，因為其需要冗長的甲基酯中間體和/或最終產品的色譜純化，并且中間體和最終產品的收率低。制備孟魯司特鈉鹽的另一個方法包括使下式的硫代乙酸酯：

與肼或醇鹽反應，隨后與適當的1-取代的環丙基乙酸酯反應，隨后叔醇脫保護得到孟魯司特。

EP?737.186涉及制備孟魯司特或其鹽的方法，其包括使1-(巰基甲基)環丙烷乙酸的二鋰雙陰離子與相應的甲磺酸酯醇((2-(2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(甲烷磺酰基氧基)丙基)苯基)-2-丙醇)反應，得到孟魯司特，其通過二環己基胺鹽進一步轉化為相應的鈉鹽。

CN?1.420.113A涉及制備孟魯司特或其鈉鹽的方法，其包括使硫代乙酸酯與下式：

和碘化甲基鎂反應，以得到下式的硫醇：

通過上述硫醇中間體與適當的1-鹵代取代乙酸環丙酯之間的反應，隨后酯基水解合成孟魯司特。

US?2005107612描述了制備孟魯司特或其鹽的方法，其包括使late中間體化合物2-[1-[1-R-3-[2-(7-氯-喹啉-2-基)乙烯基[苯基]-3-[2-甲氧基羰基苯基]丙基磺酰基甲基]環丙基]乙酸或其鹽與氯化甲基鎂或溴化甲基鎂反應。

最后，US?2005/0234241描述了制備孟魯司特的方法，其基于2-(2-(3(S)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-磺酰基氧基丙基)苯基)-2-丙醇與1-(巰基甲基)環丙烷乙腈或1-(巰基甲基)環丙烷乙酰胺的鹽反應，隨后進行使用堿的水解反應。

盡管已知制備孟魯司特的某些方法，但是還繼續需要制備孟魯司特及其鹽的新的方法。

發明概述

本發明人發現了從新的中間體化合物制備孟魯司特的新的有效率的制備方法，其以高收率進行并且不需要色譜純化。

因此，根據本發明的一個方面，提供了制備孟魯司特(I)，或其可藥用鹽或溶劑化物(包括水合物)的方法，

所述方法包括以下步驟：

(a)使式(IV)的化合物與堿金屬氰化物反應，得到式(III)的化合物，并將所述化合物(III)作為游離堿或其鹽被分離，其中R₁為選自以下的基團：(C₁-C₄)-烷基、苯基和被(C₁-C₄)-烷基單-或二-取代的苯基；

(b)任選地，在產生式(II)的化合物的反應條件下水解在步驟(a)中得到的式(III)的化合物并且從反應介質分離所述化合物(II)；

(c)使步驟(a)或步驟(b)中得到的化合物在產生孟魯司特(I)的反應條件下進行水解反應；和

(d)任選地用可藥用的堿處理孟魯司特(I)，以形成相應的鹽。

之前，在該制備方法的另-個步驟中，式(V)的醇與式Cl-SO₂-R₁的磺酰氯反應，得到式(IV)的化合物，其中R₁具有上述相同的含義。