[發明專利]制備白細胞三烯拮抗劑的方法及其中間體

無效

• 申請號: 200680045302.4
• 申請日: 2006-11-03
• 公開（公告）號: CN101321732A
• 公開（公告）日: 2008-12-10
• 發明（設計）人: L·考彼;M·巴特拉桑瑪特提;Y·加桑斯古倫;M·蒙薩爾瓦特吉拉古斯特拉;P·塔拉維拉埃斯卡薩尼
• 申請（專利權）人: 埃斯特維化學股份有限公司
• 主分類號: C07D215/18
• 分類號: C07D215/18
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 顧頌邐

1.孟魯司特(I)，或其可藥用鹽的制備方法，

其包括以下步驟：

(a)使式(IV)的化合物與堿金屬氰化物反應，得到式(III)的化合物，并將所述化合物(III)作為游離堿或其鹽分離，其中R₁為選自以下的基團：(C₁-C₄)-烷基、苯基和被(C₁-C₄)-烷基單-或二-取代的苯基；

(b)任選地，在產生式(II)的化合物的反應條件下水解在步驟(a)中得到的式(III)的化合物并且從反應介質分離所述化合物(II)；

(c)使步驟(a)或步驟(b)中得到的化合物在產生孟魯司特(I)的反應條件下進行水解反應；和

(d)任選地用可藥用的堿處理孟魯司特(I)以形成相應的鹽。

2.權利要求1的制備方法，其中式(III)的化合物作為游離堿被分離。

3.權利要求1-2中任一項的制備方法，其中R₁選自甲基、苯基和4-甲基苯基。

4.權利要求3的制備方法，其中R₁為甲基。

5.權利要求1-2中任一項的制備方法，其中所述堿金屬氰化物選自氰化鈉和氰化鉀。

6.權利要求1-2中任一項的制備方法，其中步驟(a)在相轉移催化劑的存在下進行。

7.權利要求6的制備方法，其中所述相轉移催化劑選自氯化三-C_8-10-烷基甲銨、溴化四丁銨、氯化十六烷基三甲銨、氯化甲基三辛銨、氯化四丁銨和酸式硫酸四丁銨。

8.權利要求7的制備方法，其中所述相轉移催化劑為酸式硫酸四丁銨。

9.權利要求1-2中任一項的制備方法，其中步驟(b)和(c)的水解反應使用堿進行。

10.權利要求9的制備方法，其中所述堿是氫氧化鈉。

11.權利要求9的制備方法，其中水解在包括水和有機溶劑的混合物中任選地在相轉移催化劑的存在下進行。

12.權利要求11的制備方法，其中所述有機溶劑選自C₁-C₄醇和甲苯。

13.權利要求1的制備方法，其中在進一步的步驟中，使式(V)的化合物與式Cl-SO₂-R₁的磺酰氯反應，得到式(IV)的化合物，其中R₁具有與權利要求1中相同的含義，

14.權利要求13的制備方法，其中在進一步的步驟中，使式(VI)的化合物與選自甲基鋰和鹵化甲基鎂的格氏試劑任選地在氯化鈰的存在下反應，得到式(V)的化合物，并且所述化合物(V)作為游離堿或作為其鹽被分離，

15.權利要求14的制備方法，其中式(V)的化合物作為游離堿被分離。

16.權利要求14-15中任一項的制備方法，其中所述鹵化甲基鎂為氯化甲基鎂。

17.權利要求14的制備方法，其中在進一步的步驟中，在堿的存在下使式(VII)的化合物與式(VIII)的化合物反應，得到式(VI)的化合物，并且所述化合物(VI)作為游離堿或作為其鹽被分離，其中R₂為選自以下的基團：(C₁-C₄)-烷基、苯基和被(C₁-C₄)-烷基單-或二-取代的苯基，

18.權利要求17的制備方法，其中所述式(VI)的化合物作為游離堿被分離。

19.權利要求17的制備方法，其中所述式(VI)的化合物作為草酸鹽被分離。

20.權利要求17的制備方法，其中R₂選自甲基、苯基和4-甲基苯基。

21.權利要求20的制備方法，其中R₂為甲基。