[發明專利]雜芳香磺酰胺前藥

無效

• 申請號: 200680045015.3
• 申請日: 2006-11-27
• 公開（公告）號: CN101321535A
• 公開（公告）日: 2008-12-10
• 發明（設計）人: R·維爾瓦;R·努比邁爾
• 申請（專利權）人: 拜耳先靈醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/565
• 分類號: A61K31/565;A61K31/5685;A61P15/02;A61P15/08;A61P35/00;A61P43/00
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司
• 代理人: 過曉東

技術領域

本發明涉及通式(I)的磺酰胺前藥：

其中X是雜芳香性的。本發明還涉及制備這些前藥的方法、包含這些化合物的藥物組合物、以及它們在制備口服藥物中的應用。

背景技術

WO?01/91797披露了通過基團-SO₂NR¹R²而與紅細胞結合并累積于此的甾體化合物。這些化合物在紅細胞與血漿之間的濃度比為10-1000∶1，優選為30-1000∶1，由此我們可稱為紅細胞中的長效制劑。因為這些化合物與紅細胞具有強的結合作用，所以可以避免在肝臟通過期間的代謝作用。不利的是，盡管表明使用該制劑可降低代謝作用，但是并沒有提供治療相關水平的活性化合物。其原因被認為是與紅細胞的結合過強、酶誘發的斷裂以及低的溶解度。

本發明的目的是提供新型的前藥，其能夠口服并且與現有技術對比在低劑量下也能保證治療相關水平的活性化合物。

發明內容

該目的是通式(I)的雜環磺酰胺前藥實現的，其中氨磺酰基經由雜芳香間隔基X通過羧酸酯鍵連接在待釋放的藥物上，

其中

X???是未取代或取代的雜芳香基或者烷基雜芳香基，以及

Drug是可通過OH基團形成羧酸酯的藥物活性化合物，如甾體化合物、抗瘧劑、核苷、異類黃酮(isoflavanoids)，它們可任選被取代。根據本發明的具有雜芳香連接基團X的磺酰胺前藥與紅細胞結合，易溶于水，而且在沒有酶參與的情況下可被水解斷裂。

具體實施方式

在本發明的范圍內，雜芳香基例如是噻吩、吡啶、吡咯、呋喃或者被C_1-4-烷基或鹵素取代的噻吩、吡啶、吡咯或呋喃。對于被取代的雜芳香基團，其可以是2-溴噻吩、2-乙基噻吩、N-甲基吡咯和2-溴吡啶。

C_1-4-烷基是甲基、乙基、丙基、丁基或異丙基。

術語“鹵素”在本發明的范疇內是指氟、氯、溴或碘原子，其中優選氟、氯或溴。

上述術語“烷基雜芳香基”是指通過C_1-3-亞烷基而連接在所述酯官能團上的雜芳香基。雜芳香基是上述雜芳香基團中所述的基團。

C_1-3-亞烷基是亞甲基、亞乙基或亞丙基橋

優選的雜芳香基團是吡啶和噻吩。

優選的化合物如下：

1)3-羥基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基6’-氨磺酰基煙酸酯(1)，

2)3-羥基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基5’-氨磺酰基煙酸酯(2)，

3)3-羥基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基2’-乙基-5’-氨磺酰基噻吩-3’-羧酸酯(3)，

4)3-羥基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基2’-溴-5’-氨磺酰基噻吩-3’-羧酸酯(4)，

5)3-氧代雄-4-烯-17β-基6’-氨磺酰基煙酸酯(5)，

6)3-氧代雄-4-烯-17β-基5’-氨磺酰基煙酸酯(6)，

7)3-氧代雄-4-烯-17β-基2’-乙基-5’-氨磺酰基-噻吩-3’-羧酸酯，

8)3-氧代雄-4-烯-17β-基5’-氨磺酰基噻吩-3’-羧酸酯，

9)3-羥基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基5’-氨磺酰基噻吩-3’-羧酸酯，

10)3-羥基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基6’-氨磺酰基噻吩-3’-羧酸酯，

11)3-氧代雄-4-烯-17β-基5’-氨磺酰基噻吩-3’-羧酸酯，

12)3-氧代-7α-甲基雄-4-烯-17β-基5’-氨磺酰基-煙酸酯，

13)3-氧代-7α-甲基雄-4-烯-17β-基6’-氨磺酰基-煙酸酯，

14)3-氧代-7α-甲基雄-4-烯-17β-基N-乙基-5’-氨磺酰基噻吩-3’-羧酸酯，

15)3-羥基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-基N-甲基-5’-氨磺酰基-1H-吡咯-2’-羧酸酯。

根據本發明，所述治療有關的藥物化合物是通過水解而由這些化合物中釋放的。

體外實驗

a)碳酸酐酶抑制作用

實驗原則：

在微量滴定板上，借助于乙酸硝基苯基酯的酶促轉化反應，顏色由無色變為黃色，由此用光度法測定磺酰胺化合物或者氨基磺酸酯化合物對人碳酸酐酶I或II的抑制作用。

表1：人碳酸酐酶I的IC₅₀抑制值