[發(fā)明專利]固定比率的聯(lián)合用藥治療實(shí)體瘤

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200680044779.0
• 申請(qǐng)日: 2006-10-25
• 公開（公告）號(hào): CN101330917A
• 公開（公告）日: 2008-12-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: L·邁耶;C·斯溫森;A·加諾夫;J·雷德曼
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 塞拉特藥物股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/4745
• 分類號(hào): A61K31/4745;A61K31/505;A61P35/00
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司
• 代理人: 余穎

相關(guān)申請(qǐng)

本申請(qǐng)要求于2005年10月25日提交的美國(guó)申請(qǐng)第60,730,199號(hào)和2006年1 月12日提交的美國(guó)申請(qǐng)第60,759,225號(hào)的優(yōu)先權(quán)，各申請(qǐng)都以參考方式完整地結(jié) 合在本文中。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及具有改良的給藥方法和治療效果的治療藥物聯(lián)用的方法。更具體 地，本發(fā)明涉及固定比率的氟尿苷(floxuridine)和依立替康聯(lián)用的給藥方法。

技術(shù)背景

體外研究表明聯(lián)用細(xì)胞毒類藥物可以增強(qiáng)抗腫瘤活性。該發(fā)現(xiàn)引導(dǎo)臨床上的 聯(lián)合用藥已逾數(shù)年，因此在許多形式的癌癥化療中，細(xì)胞毒類藥物聯(lián)用現(xiàn)在是標(biāo)準(zhǔn) 的方法。新抗癌藥通常先以單個(gè)藥物用于病人。在單個(gè)藥物的最大耐藥量確定之后 添加第二種藥物，并根據(jù)毒性調(diào)整單個(gè)或兩種藥物的劑量。當(dāng)時(shí)這些聯(lián)合用藥方案 的研制是以經(jīng)驗(yàn)為主，根據(jù)耐受性來確定的。然而，在體外——可以控制聯(lián)用藥物 的比值，業(yè)已證明在某一比值表現(xiàn)協(xié)同作用的聯(lián)合用藥可能在其它比值表現(xiàn)簡(jiǎn)單的 累加作用或者甚至是拮抗作用(Mayer，L.D.等，Mol.Cancer?Ther.(2006)5：1854-63； Chou，T-C.等，Adv.Enzyme?Reg.(1984)22：27-55)。當(dāng)游離藥物單獨(dú)給藥時(shí)，各 藥物在體內(nèi)差異性處理，結(jié)果使單個(gè)藥物在腫瘤位點(diǎn)上的分布多樣化，這可以導(dǎo)致 欠佳的或無效的藥物比值。因此，在體外抗腫瘤藥的協(xié)同活性經(jīng)常取決于特定的藥 物比值，所以聯(lián)合給藥的體內(nèi)活性取決于維持協(xié)同作用或累加作用且避免拮抗作用 的藥物比值。這樣，具體化療方案的研制可以根據(jù)最有效的藥物比率，而不是以經(jīng) 驗(yàn)為主地根據(jù)毒性。

氟嘧啶已經(jīng)作為晚期結(jié)腸直腸癌的治療基石長(zhǎng)達(dá)三十多年。5-氟尿嘧啶(5-FU) 被視作該適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)全身性化療法(Van?Laar，J.A.M.等，Eur.J.Cancer(1998) 34：296-306，Coutinho，A.K.，等，Cancer?Control(2003)10：224-238)。對(duì)5-FU的 療效評(píng)價(jià)相對(duì)于5-FU摻入到RNA中，似乎更多地和抑制胸甘酸合成酶的活性有 關(guān)。由于這個(gè)原因，在19世紀(jì)60年代初臨床上研究靜脈注射氟尿苷(5-FU的脫氧 核糖核苷的衍生物)，并提出假說認(rèn)為氟尿苷在治療上優(yōu)于5-FU(Young，C.W. 等，Cancer?Chemother.Repts.(1960)6：17-20，Ansfield，F(xiàn).J.等，Cancer Chemother.Repts.(1963)32：101-105，Reitemeier，R.J.等，Cancer Chemother.Repts.(1965)44：39-43，東方合作組織，JAMA(1967)200：101-118)。 這些研究在領(lǐng)先的腫瘤學(xué)中心進(jìn)行，利用了當(dāng)時(shí)技術(shù)下的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。雖然在這些研 究中氟尿苷清楚地具有活性，但是沒有臨床證據(jù)證明5-FU和氟尿苷有顯著地不同。 氟尿苷似乎并不比5-FU更有效。5-FU較易生產(chǎn)，且較容易得到，所以除了特定的 臨床研究(Creaven，P.J.等，Cancer?Chemother.Pharmacol.(1994)34：261-265)， 在全身性治療中最常使用5-FU。已證明當(dāng)給肝轉(zhuǎn)移的患者肝動(dòng)脈輸注氟尿苷時(shí)， 氟尿苷具有活性，并且在美國(guó)已批準(zhǔn)氟尿苷用于該適應(yīng)癥(Anonymous， J.Natl.Cancer?Inst.(1996)88：252-258，Kemeny，N.等，Lancet?Oncol.(2001) 2：418-428)。