[發(fā)明專利]作為HIV蛋白酶抑制劑的取代的氨基苯基磺酰胺化合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680044252.8
• 申請日: 2006-11-28
• 公開（公告）號: CN101316850A
• 公開（公告）日: 2008-12-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: H·A·德科克;T·H·M·瓊克斯;S·J·拉斯特;P·J·G·M·布南茨;D·L·N·G·素爾萊勞克斯;P·T·B·P·威格林克
• 申請（專利權(quán)）人: 泰博特克藥品有限公司
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61K31/34;A61K31/4427;A61K31/427;A61K31/4178;A61P31/18
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 關(guān)立新;黃可峻

本發(fā)明涉及取代的氨基苯基磺酰胺化合物、它們作為蛋白酶抑制 劑，尤其是廣譜HIV蛋白酶抑制劑的用途、它們的制備方法以及含有它 們的藥物組合物和診斷試劑盒。本發(fā)明還涉及本發(fā)明取代的氨基苯基磺 酰胺化合物與另一種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的組合。其還進一步涉及它們作 為參考化合物或試劑在測定中的用途。

已知導(dǎo)致獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)的病毒有不同的名稱，包 括T-淋巴細(xì)胞病毒III(HTLV-III)或淋巴結(jié)病相關(guān)病毒(LAV)或AIDS 相關(guān)病毒(ARV)或人體免疫缺陷病毒(HIV)。迄今為止，已確認(rèn)兩 個不同的家族，即HIV-1和HIV-2。下文中，使用HIV統(tǒng)稱這些病毒。

在逆轉(zhuǎn)錄病毒生命周期中的關(guān)鍵途徑之一是通過天冬氨酸蛋白酶 處理多聚蛋白前體。例如HIV病毒gag-pol蛋白質(zhì)由HIV蛋白酶處理。 通過天冬氨酸蛋白酶前體多聚蛋白正確處理是感染性病毒裝配所需要 的，因此使得天冬氨酸蛋白酶成為抗病毒治療的有吸引力的靶點。特別 地，對于HIV治療，HIV蛋白酶是有吸引力的靶點。

HIV蛋白酶抑制劑(PI)一般與其它抗HIV化合物，比如例如核苷 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)、融合抑 制劑例如T-20或其它蛋白酶抑制劑組合向AIDS患者給藥。盡管事實上 這些抗逆轉(zhuǎn)錄病毒非常有用，但它們有一個共同的局限性，即在HIV中 的靶向酶能夠以這樣的方式突變，使得已知藥物對這些突變HIV病毒變 得低效或甚至無效。或者，換句話說，HIV對現(xiàn)有藥物產(chǎn)生不斷增強的 耐藥性。

逆轉(zhuǎn)錄病毒，尤其是HIV對抑制劑的耐藥性是治療失敗的主要原 因。例如接受抗HIV結(jié)合治療的一半患者對治療沒有充分的反應(yīng)，主要 是由于病毒對一種或多種所用藥物的耐藥性。此外，還顯示耐藥性病毒 被帶到新感染的個體，導(dǎo)致嚴(yán)重限制了這些首次使用此藥物的患者的治 療選擇。因此，本領(lǐng)域需要用于逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，更特別是AIDS治療 的新化合物。本領(lǐng)域特別迫切需要不僅對野生型HIV有活性，而且對日 益普遍的耐藥性HIV也有活性的化合物。

通常以組合治療方案給藥的已知抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥最終會導(dǎo)致上述 的耐藥性。這通常促使臨床醫(yī)生大幅增加活性藥物的血漿水平，以便使 所述抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥對突變HIV重新獲得有效性。其結(jié)果會造成藥物負(fù) 擔(dān)的不必要的不斷增加，大幅增加血漿水平還可能會導(dǎo)致對處方治療的 不順應(yīng)性風(fēng)險增加。因此，具有對廣泛的HIV突變體顯示活性的化合物 不僅是重要的，而且在對廣泛的突變HIV菌株的抗突變體HIV病毒的 活性和抗野生型HIV病毒的活性之間的比率(也定義為耐藥性倍數(shù)或 FR)存在很小變化或沒有變化也是很重要的。從而患者可保持長期的相 同組合治療方案，因為突變體HIV病毒對活性成分的敏感的幾率將提 高。

發(fā)現(xiàn)對野生型和多種突變體具有高效力的化合物也很重要，因為如 果治療水平保持在最低，藥物負(fù)擔(dān)會降低。降低該藥物負(fù)擔(dān)的一種方式 是發(fā)現(xiàn)具有良好生物可利用度，即有利的藥物動力學(xué)和代謝曲線的抗 HIV化合物，使得日劑量可最小，從而也使服用的藥物量最少。

良好的抗HIV化合物的另一個重要特性是抑制劑的血漿蛋白質(zhì)結(jié) 合對其功效具有最小的或甚至無影響。

迄今，一些蛋白酶抑制劑已經(jīng)上市或正在不開發(fā)中。

那些蛋白酶抑制劑中的一種稱為TMC114或地瑞那韋(darunavir)， 一種用于治療HIV感染的臨床研究的新蛋白酶抑制劑。地瑞那韋具有以 下化學(xué)名稱：(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基N-[(1S，2R) -1-芐基-2-羥基-3-(N1-異丁基對氨基苯磺酰氨基)丙基]氨基甲酸酯，具 有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)：

TMC114，一種人體免疫缺陷病毒1型(HIV-1)蛋白酶抑制劑，在 體內(nèi)和體外抗野生型(wt)和多藥耐藥性(MDR)病毒均非常有效。雖 然在化學(xué)上類似于安普那韋(amprenavir)(APV)，但TMC114的功 效實質(zhì)上更大。它被設(shè)計成對目前現(xiàn)有蛋白酶抑制劑具有耐藥性的HIV 具有活性。

雖然TMC114具有這些優(yōu)良的性質(zhì)，但仍然存在新蛋白酶抑制劑的 持續(xù)高的醫(yī)學(xué)需要，是能夠以耐藥性倍數(shù)很小變化抗擊廣譜HIV突變 體、具有良好生物可利用度和由血漿蛋白質(zhì)結(jié)合引起的對功效很小或沒 有影響。