[發(fā)明專利]甲磺酸伊馬替尼的F、G、H、I和K晶形

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200680044007.7
• 申請(qǐng)日: 2006-11-23
• 公開（公告）號(hào): CN101312960A
• 公開（公告）日: 2008-11-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: M·馬茲
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號(hào): C07D401/04
• 分類號(hào): C07D401/04;A61K31/506;A61P35/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所
• 代理人: 黃革生;劉金輝

本發(fā)明涉及4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶 -2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(見下面的式I化合物)的甲磺酸加成鹽的特殊晶 形、某些制備它們的方法、包含這些晶形的藥物組合物，和它們?cè)谠\斷方 法中的用途，或優(yōu)選它們用于治療溫血?jiǎng)游镉绕淙祟惖挠猛荆约八鼈冏? 為中間體或者制備用于診斷方法或優(yōu)選用于治療溫血?jiǎng)游镉绕淙祟惖乃幬? 制劑的用途。

發(fā)明背景

4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)-苯 基]-苯甲酰胺(也稱為伊馬替尼)的制備和它的用途，尤其作為抗腫瘤劑的用 途，詳細(xì)地描述在1993年10月6日公開的EP-A-0564409的實(shí)施例21中， 并描述在許多其他國家的相應(yīng)申請(qǐng)中。在這些申請(qǐng)中，該化合物都僅以自 由形式(不為鹽)進(jìn)行例證。

4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)-苯 基]-苯甲酰胺甲磺酸鹽，也稱為甲磺酸伊馬替尼或ST1571，其α和β晶形 以及它的藥物用途描述在US?6894051中。甲磺酸伊馬替尼是藥物格列衛(wèi) ()的有效成分，格列衛(wèi)是一種批準(zhǔn)的用于治療慢性髓樣 白血病(CML)和胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)的藥物。WO2004/106326中描述了甲 磺酸伊馬替尼的另一種多晶形物，即所謂的H1-晶形。

令人驚訝地是在某些條件下可以發(fā)現(xiàn)所述甲磺酸鹽的新晶形，其為下 文中所描述的F-晶形、G-晶形、H-晶形、I-晶形和K-晶形，并且這些晶形 具有更好的用途和性質(zhì)。

發(fā)明詳述

借助于附圖及其他輔助方法，在下面對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地描述。

本發(fā)明尤其涉及基本純的晶形，優(yōu)選在那些下文中提到的式I伊馬替 尼的甲磺酸加成鹽的F-晶形、G-晶形、H-晶形、I-晶形和K-晶形。

附圖說明

式I化合物的甲磺酸加成鹽的F-晶形具有如下特征：在X-射線衍射圖 中在折射角2θ為8.4°和8.6°處觀察到譜線。

圖1所示為式I化合物的甲磺酸加成鹽的F-晶形的X-射線衍射圖。在 該X-射線圖譜中，折射角2θ標(biāo)繪在水平軸(x-軸)上，且相對(duì)譜線強(qiáng)度(經(jīng) 背景校正的峰強(qiáng)度)標(biāo)繪在垂直軸(y-軸)上。利用Bruker?D8GADDS? Discover衍射儀，采用Cu?Kα輻射源(Kα1輻射，波長)，測 定X-射線粉末衍射圖。膠片上的譜線的光密度與光強(qiáng)度成正比。將膠片用 線掃描儀掃描。在折射角2θ為20.9°處觀察到X-射線衍射圖中的最強(qiáng)的譜 線。更廣泛來講，F(xiàn)-晶形的特征是在折射角2θ為8.4°、8.6°、13.3°、16.2°、 16.8°、17.1°、19.5°、20.9°、23.6°和24.5°處折射。在式I化合物的甲磺酸 加成鹽的F-晶形的基本上純的物質(zhì)中，在折射角2θ為8.4°、8.6°、10.4°、 13.3°、14.7°、16.2°、16.8°、17.1°、19.5°、20.9°、22.2°、23.1°、23.6°、24.5°、 25.1°、26.0°、26.9°、28.5°、29.1°和30.3°處可以觀察到譜線。

式I化合物的甲磺酸加成鹽的G-晶形具有如下特征：在X-射線衍射圖 中在折射角2θ為10.5°處觀察到譜線，并且在折射角2θ為4°和8°之間沒 有任何譜線。