[發(fā)明專利]新的中氮茚衍生物，它們的制備方法和含有它們的藥物組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200680043727.1
• 申請(qǐng)日: 2006-11-21
• 公開（公告）號(hào): CN101312973A
• 公開（公告）日: 2008-11-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: P·高蒂爾;D·馬奇翁尼;A·羅康;B·唐納爾;J·瓦格農(nóng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 賽諾菲－安萬特
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04;A61P9/00;A61K31/454
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉維升;段家榮

本發(fā)明涉及新的中氮茚衍生物，它們的制備方法和含有它們的藥 物組合物。

在FR?2?341?578和EP?471?609中描述了中氮茚衍生物，它們具有 出色的藥理學(xué)性質(zhì)，尤其是由于這些衍生物顯示出能夠消除或防止心 室和心房心律紊亂而具有抗心律不齊的性質(zhì)。大多數(shù)所描述化合物具 有根據(jù)Vaughan-Williams分類的1、2、3和4類電生理學(xué)性質(zhì)，除了 它們抗心律不齊的性質(zhì)外，還具有心動(dòng)過緩性質(zhì)、抗高血壓性質(zhì)和非 競(jìng)爭(zhēng)性α和β抗腎上腺素能。這些性質(zhì)使上述這些化合物在治療某些 心血管系統(tǒng)病理綜合癥，尤其在治療心絞痛、高血壓、心室或室上性 心律不齊中是非常有效的。同樣地，這些化合物用于治療心機(jī)能不全、 心機(jī)能不全的并發(fā)或非并發(fā)心肌梗塞，或者用于預(yù)防梗塞后死亡。

不過，這些組合物具有不溶于水或非常不太溶于水的缺點(diǎn)，在 pH≥4，特別在生理pH下尤其如此。

胺碘酮，它是一種經(jīng)口服或靜脈內(nèi)途徑的活性心房和心室抗心律 不齊藥，是一種不溶于水的分子；可注射溶液因此含有如聚山梨酸酯 80和苯甲醇之類的溶劑。這些溶劑誘發(fā)病人有降壓藥作用和負(fù)變力 性。這種可注射液也引起局部靜脈不耐受性，從而免除它而推薦在特 定醫(yī)院環(huán)境進(jìn)行中心注射。

與胺碘酮相反，在其化學(xué)結(jié)構(gòu)中不含碘的Dronedarone，苯并呋 喃衍生物，也是一種經(jīng)口服或靜脈內(nèi)途徑的活性心房和心室抗心律不 齊藥。其低溶解度水平(水中的溶解度S＝0.247mg/ml，pH＝3)明顯制約 了可注射產(chǎn)品劑型制備與儲(chǔ)存可能性。

這種低溶解度水平明顯地制約了可注射產(chǎn)品劑型制備與儲(chǔ)存可 能性。

在本發(fā)明范圍內(nèi)，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)新中氮茚衍生物，它們?cè)谒杏辛己? 的溶解度，同時(shí)保持，甚至改進(jìn)其藥理學(xué)性質(zhì)，特別是抗心律不齊性 質(zhì)。它們?cè)谒刑貏e在pH≥4的良好溶解度尤其能夠制備可注射藥物 劑型。

本發(fā)明化合物是一些可溶于水的分子，它們能夠以生理溶液(0.9％ 氯化鈉)或葡萄糖溶液通過靜脈內(nèi)途徑給藥，并且具有胺碘酮的電生理 學(xué)、血液動(dòng)力學(xué)和抗心律不齊性質(zhì)。

此外，這些新化合物還具有良好的代謝穩(wěn)定性。

本發(fā)明的目的在于提出下式(I)表示的含有氨基烷基苯甲酰鏈的 中氮茚衍生物。

因此，本發(fā)明涉及新的式(I)中氮茚衍生物：

在式中，

X代表基-(CH₂)n-，其中n是1-6的整數(shù)，或者式CH₂-Z-(CH₂)₂- 基團(tuán)，式中Z代表基團(tuán)O(CH₂)m-，式中m是0-3的整數(shù)，

R₁代表直鏈、支鏈或環(huán)狀的C₁-C₈烷基；

Am代表NR₃R₄基團(tuán)，式中R₃和R₄相同或不同，彼此獨(dú)自地代 表：

-氫原子，

-直鏈、支鏈或環(huán)狀C₁-C₆烷基或被C₃-C₆環(huán)烷基取代的C₁-C₃烷 基，

-或者(CH₂)_l-O-B基，式中B代表氫原子或(CH₂)_k烷基，其中 l和k是l≥2并且l+k≤6的整數(shù)

或者R₃和R₄與它們帶有的氮原子一起構(gòu)成4-6個(gè)鏈節(jié)的雜環(huán)， 它可以任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O的雜原子，且任選地帶有一 個(gè)或多個(gè)選自直鏈、支鏈或環(huán)狀C₁-C₆烷基的取代基，

R₂代表氫原子，直鏈、支鏈或環(huán)狀C₁-C₆烷基，

以及它們?cè)谒幬锷峡山邮艿柠}。

根據(jù)第一個(gè)具體方案，本發(fā)明涉及如前面所定義的中氮茚衍生 物，其中X代表-(CH₂)n-基，n是1-6的整數(shù)。