[發明專利]透皮治療系統

無效

• 申請號: 200680043422.0
• 申請日: 2006-10-10
• 公開（公告）號: CN101312717A
• 公開（公告）日: 2008-11-26
• 發明（設計）人: P·M·加爾朱洛;R·M·萊恩;B·普拉特;F·特奧巴爾德;B·沃爾
• 申請（專利權）人: 諾瓦提斯公司;洛和曼理療系統有限公司
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K31/27
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;劉金輝

本發明涉及包含背襯層、儲藥層和粘附層的透皮治療系統、具有特定 釋放性質的透皮治療系統、它們的制備和用途。

一般來講，透皮治療系統(TTS)和它們的制備是本領域眾所周知的。 EP?1047409公開了包含利凡斯的明(rivastigmine)和抗氧化劑的TTS。GB 2203040公開了包含利凡斯的明和親水聚合物的TTS。

這些TTS具有有價值的性質。然而，仍需要有性能改進的TTS。具體 來講，需要提供改進依從性、粘附性、耐受性和/或安全性的TTS。

因此，本發明的一個目的是提供具有改進的依從性、粘附性、耐受性 和/或安全性的TTS。

本發明的另一個目的是提供TTS，該TTS含有相對大量的活性成分并 具有保證在整個用藥期間安全使用的粘附力。

本發明的另一個目的是提供TTS，該TTS含有相對大量的活性成分， 同時體積不會過大。

本發明的另一個目的是提供TTS，該TTS呈現出改進的粘附性能，但 沒有改變活性成分的釋放性質。

本發明的另一個目的是提供顯著提高利凡斯的明的效力和耐受性的治 療方法和控釋制劑。

本發明的另一個目的是提供顯著減少利凡斯的明達到治療效果所需要 的時間和資源的治療方法和控釋制劑。

本發明的另一個目的是提供顯著提高利凡斯的明治療的依從性的治療 方法和控釋制劑。

本發明的另一個目的是提供治療方法和控釋制劑，就產生治療效果所 需的利凡斯的明的血漿濃度而言，其呈現顯著更小的個體間差異，并沒有 不可接受的副作用。

權利要求1和從屬權利要求所定義的TTS可以實現上面所述。

圖1顯示了一幅柱狀圖，其圖示說明了含有額外的硅氧烷粘附層的 TTS(TTS#2)和不含額外的硅氧烷粘附層的TTS(TTS#1)的不同粘附力。

圖2顯示了一幅圖，其圖示說明了通過含有額外的硅氧烷粘附層的 TTS(TTS#2)和沒有額外的硅氧烷粘附層的TTS(TTS#1)給藥，利凡斯的 明通過人全層皮膚的不同透過率。

圖3顯示了一幅圖，其圖示說明了通過含有額外的硅氧烷粘附層的 TTS(TTS#2)和沒有額外的硅氧烷粘附層的TTS(TTS#1)給藥，利凡斯的 明通過EVA膜的不同透過率。

圖4顯示了一幅圖，其圖示說明了通過膠囊(上面的)和TTS#2(下面的) 給藥后的血漿PK性質。

使用治療阿爾茨海默病的活性成分的測試已驚人地顯示：一層硅氧烷 可應用至粘附力弱的儲藥基質中，這樣能顯著提高制劑的粘附性質，而不 影響TTS的熱力學性質，即不會減少活性成分從基質中的釋放和它的穿過 皮膚的滲透。

由申請人完成的、自治療阿爾茨海默病的活性成分的透皮應用的測試 中得到的發現，當然可以適用于其它類活性成分。應當說明的是，一般來 講，對于許多活性成分而言，如果所述活性成分在室溫下是固體，在TTS 的粘著的聚合物基質中的活性成分的比例增加將顯著降低TTS的粘附性 能。通常，如果活性成分在室溫是液體狀態的，為了實現聚合物的機械加 工性，必須加入大量的所謂“增稠聚合物”(例如纖維素或聚丙烯酸酯衍生 物)，其也可導致粘附性能降低。

本發明提供了包含背襯層、含有至少一種活性成分和聚合物的儲藥層 以及含有硅氧烷聚合物和增粘劑的粘附層的TTS。

本發明的TTS顯示了改進的粘附性能。另外，非常令人驚奇地是，當 與標準的TTS相比時，這樣得到的TTS基本具有相同的釋放性質。

本發明還涉及顯著改進利凡斯的明的效力和耐受性的方法，該方法包 括應用大小為2-50cm²的TTS，所述制劑在施用后平均約2-16小時提供約 1-30ng/mL的平均最大血漿濃度，并在重復“QD”(即每天一次)給藥后提 供大約25-450ng·h/mL的AUC_24h值。

與暴露于相同水平(AUC_24h)的膠囊相比，本發明的TTS相當 令人吃驚地顯示出提高的耐受性，特別是胃腸的不良反應例如惡心和嘔吐。

除非另外說明，本發明中所用的術語有以下含義：

術語“透皮治療系統”是指能透過皮膚釋放藥物活性成分的任何裝置。 這特別包括自身具有粘性的裝置，例如貼劑。