[發明專利]用于受控碳水化合物消化的聯合療法

無效

• 申請號: 200680042515.1
• 申請日: 2006-09-13
• 公開（公告）號: CN101325959A
• 公開（公告）日: 2008-12-17
• 發明（設計）人: A·沃森;L·布拉斯;B·J·吉薩曼;V·凱利安
• 申請（專利權）人: 伊利舍醫藥品公司
• 主分類號: A61K31/715
• 分類號: A61K31/715;C07H15/12
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 袁志明

α葡糖苷酶抑制劑是抑制消化酶如淀粉酶、蔗糖酶、麥芽糖酶和 α-糊精酶，以減少淀粉和糖消化的化合物。這些酶催化腸內的二糖分 解成單糖。通過減緩此過程，α葡糖苷酶抑制劑降低急性飯后高血糖。 α葡糖苷酶抑制劑的實例包括阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖 (N-1(1，3-二羥基-2-丙基)維列胺(valiolamine)及其N-取代的衍生物(參 見，例如U.S.5,004,838)，N-取代的假氨基糖(參見，例如US?4,595,678))。

阿卡波糖是一種小腸內葡糖苷酶類酶的抑制劑，也是胰臟α淀粉 酶的抑制劑。阿卡波糖是O-4，6-二脫氧-4-[(1S，4R，5S，6S)-4，5，6-三羥基 -3-(羥甲基)-2-環己烯-1-基氨基]-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-O-α-D-吡 喃葡萄糖基(1→4)-D-吡喃葡萄糖。該抑制劑可以通過發酵游動放線菌 屬(Actinoplanes)物種而得到(參見德國專利說明書2,209,832，德國專 利說明書2,209,834、德國專利說明書2,064,092)，并且可以從發酵肉 湯中分離。已經描述了為此目的的純化方法(參見德國專利說明書 2,347,782和德國專利說明書2,719,912)。U.S.4,904,769描述了制備阿 卡波糖的高度純化制劑的方法。還參見，例如U.S.6,150,568。

作為α葡糖苷酶的抑制劑，阿卡波糖是碳水化合物消化，舉例來 說，糖酶活性的抑制劑的例子。碳水化合物消化的其它典型抑制劑包 括伏格列波糖(維列胺)、米格列醇和它的N-取代衍生物(見，例如， 美國5,004,838)和N-取代假-氨基糖(見，例如，美國4,595,678)。

通過抑制葡糖苷酶，阿卡波糖延緩復合碳水化合物的消化和隨后 葡萄糖的吸收，導致餐后的血糖濃度較小的升高。阿卡波糖可以降低 餐后葡萄糖(PPG)高峰。

一方面，本公開的特征在于調節胰島素信號傳導或血糖水平，例 如，飯后葡萄糖和/或空腹葡萄糖水平的方法。該方法包括：給予受試 者如下物質中的兩種或更多種：(i)抑制碳水化合物降解的第一藥劑、 (ii)降低腸氣的形成或嚴重性的第二藥劑和(iii)調節胰島素信號傳 導或血糖水平的第三藥劑，優選給予所有上述三種藥劑，例如，上述 三種藥劑的組合。可以定制這些藥劑的給藥以減少或防止飯后葡萄糖 波峰。

如本文所用的“聯合給予”意指將兩種或更多種藥劑在相同時間或 在一定間隔內給予受試者，這樣存在每種藥劑對患者作用的重疊。優 選地，所述藥劑的給藥被間隔充分靠近在一起，以便取得組合效應。 該間隔可以是幾分鐘、幾小時、幾天或幾周的間隔。通常，所述藥劑 在受試者中是同時可生物利用的，例如，可檢測的。第一藥劑、第二 藥劑和第三藥劑可以以任意順序給予，或者以包含所述藥劑中的兩種 或更多種的一種或多種制劑形式給藥。在優選的實施方案中，至少所 述藥劑之一，例如第一藥劑的給藥是在另一種藥劑例如第二藥劑或第 三藥劑給藥的幾分鐘、1、2、3或4小時內，或者甚至是1天或2天 內進行的。在一些情況下，組合可以取得協同的結果，即，大于加和 的結果，例如比加和結果大至少20、50、70或100％。

對于某些實施方案而言，把兩種藥劑配制在一起是特別有利的， 例如，在單個藥丸(例如，片劑或凝膠劑)中。提供適度劑量(例如，用 于成人或兒童)的單個藥丸的使用可以提高順應性和易于給藥。

在優選的實施方案中，將第一藥劑、第二藥劑和第三藥劑共同配 制為單一丸劑(例如，片劑、凝膠劑或其它劑量單元)，用于一起給藥。 在另一種實施方案中，在飯前給予α葡糖苷酶抑制劑和第三藥劑(例 如氯回苯酸類藥物)，并且在餐后給予第二藥劑(例如或二 甲硅油)。例如，可以一天兩次或三次給藥，例如，根據進餐的數量 和容量所需。