[發(fā)明專(zhuān)利]依地普侖的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200680042330.0
• 申請(qǐng)日: 2006-11-14
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101309924A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-11-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: A·波龍;O·德盧西;A·卡斯特林;F·法布里斯;F·斯布羅吉奧;E·塞倫;H·彼得森;R·丹瑟
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: H.隆德貝克有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D493/18
• 分類(lèi)號(hào): C07D493/18;C07D407/04;C07D307/87
• 代理公司: 中國(guó)專(zhuān)利代理(香港)有限公司
• 代理人: 段曉玲;李炳愛(ài)

本發(fā)明涉及新型中間體及其在依地普侖(escitalopram)的新制備 方法中的用途。

發(fā)明背景

依地普侖是已經(jīng)投放市場(chǎng)多年的公知抗抑郁藥。

其為選擇性中樞作用血清素(5-羥基色胺；5-HT)再攝取抑制劑， 因此具有抗抑郁活性。

在相當(dāng)于US?4,136,193的DE?2,657,013中首次公開(kāi)了依地普侖。 該專(zhuān)利公開(kāi)概述了由相應(yīng)的5-溴-衍生物通過(guò)與氰化亞銅在合適的溶劑 中反應(yīng)和通過(guò)5-溴-phtalane的烷基化來(lái)制備依地普侖的方法。

相當(dāng)于EP-B?1-347?066的美國(guó)專(zhuān)利No.4,943,590描述了依地普侖 (西酞普蘭(Citalopram)的S-對(duì)映體)的兩種制備方法。這兩種方 法均使用具有下式的外消旋二醇作為原材料。

根據(jù)第一種方法，式(XI)的二醇與對(duì)映結(jié)構(gòu)的純酸衍生物，如(+) 或(-)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酰氯反應(yīng)，生成非對(duì)映的酯的混合 物，其通過(guò)HPLC或分級(jí)結(jié)晶法分離，此后將具有恰當(dāng)立體化學(xué)的酯 對(duì)映體選擇性地轉(zhuǎn)化成依地普侖。根據(jù)第二種方法，將式(XI)的二 醇通過(guò)立體選擇性結(jié)晶法，用對(duì)映的純酸，如(+)-二-對(duì)甲苯酰基酒石 酸分離成對(duì)映體，此后將式(XI)的二醇的S-對(duì)映體選擇性地轉(zhuǎn)化成 依地普侖。

依地普侖，式VIII的化合物

目前已被開(kāi)發(fā)為抗抑郁藥。因此，需要改進(jìn)的制備依地普侖的方 法。

現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種具有下列優(yōu)點(diǎn)的制備依地普侖的新方法：反應(yīng) 步驟適合大規(guī)模生產(chǎn)，可以獲得高產(chǎn)率，且原材料廣泛可得。

發(fā)明概述

本發(fā)明的目的是提供新型的和有商業(yè)價(jià)值的制備依地普侖的方 法。

相應(yīng)地，本發(fā)明的一個(gè)目的涉及式VI的化合物的制備方法

其中R¹選自可通過(guò)傳統(tǒng)方法轉(zhuǎn)化成腈基團(tuán)的官能團(tuán)，

包括任選在路易斯酸存在下和任選在合適的溶劑中，任選通過(guò)加 熱，使式V的化合物反應(yīng)以制造所述式VI的化合物

其中R¹如上定義。

本發(fā)明的另一目的涉及制造依地普侖的方法。

本發(fā)明的另一目的涉及式VI的化合物

其中R¹如上定義。

本發(fā)明的另一目的涉及式V的化合物

其中R¹如上定義。

本發(fā)明的另一目的涉及式IV的化合物

其中R¹如上定義。

本發(fā)明的另一目的涉及式III的化合物

其中R¹如上定義。

本發(fā)明的另一目的涉及式II的化合物

其中R¹如上定義。

本發(fā)明的另一目的涉及式I的化合物

其中R¹如上定義。

本發(fā)明的另一目的涉及式I、II、III、IV、V或VI的一種或多種化 合物在依地普侖制備方法中的用途。

本發(fā)明的另一目的涉及含有通過(guò)包含一種或多種本發(fā)明的方法的 工藝制成的依地普侖的藥物組合物。

發(fā)明詳述

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，式VI的化合物是式VIa或VIb 的化合物

或VIa和VIb的任何混合物，其中R¹如上定義。

根據(jù)本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案，R¹選自可通過(guò)傳統(tǒng)方法轉(zhuǎn)化成 腈基團(tuán)的官能團(tuán)，如羧酸衍生物，優(yōu)選酯類(lèi)(-COOR²，其中R²選自 C_1-6-烷基，任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基)、酰胺(優(yōu)選 -COONHR³，其中R³選自氫和C_1-6-烷基)、噁唑啉、醛(carbaldehyde) 衍生物，優(yōu)選(-CHO)或其衍生物，優(yōu)選二氧戊環(huán)(dioxolans)、乙縮 醛或縮醛胺，以及鹵素，優(yōu)選Cl、Br或I。

根據(jù)本發(fā)明的再一具體實(shí)施方案，R¹是1，3-二氧戊環(huán)-2-基。