[發(fā)明專利]作為抗腫瘤化合物的吲哚衍生物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680042147.0
• 申請日: 2006-11-13
• 公開（公告）號: CN101304991A
• 公開（公告）日: 2008-11-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: J·F·雷耶斯本尼茨;A·弗蘭西斯齊索洛索;C·奎瓦斯馬錢特;M·阿圖那烏爾基霍;D·普拉凱拉爾;M·阿爾瓦雷茲多米尼克;F·阿爾貝里科帕洛梅拉
• 申請（專利權(quán)）人: 法馬馬私人股份有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;A61K31/495;A61P35/00
• 代理公司: 上海專利商標事務(wù)所有限公司
• 代理人: 范征

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新型抗腫瘤化合物、包含它們的藥物組合物和它們在用作抗腫瘤藥方面的應(yīng)用。

發(fā)明背景

已知有多種吲哚生物堿具有抗腫瘤細胞系的細胞毒性。參見例如HernándezFranco?L.等(J.Nat.Prod.，1998，61，1130-1132)，其中公開了分離自被囊動物Aplidiummeridianum的馬瑞單寧(meridianin)A-E，其對LMM3細胞系呈現(xiàn)細胞毒性，IC₅₀值為9.3-33.9μM。

此外，已公開，多種馬瑞單寧是各種蛋白質(zhì)激酶如細胞周期蛋白依賴型激酶、糖原合酶激酶-3、環(huán)狀核苷酸-依賴型激酶和酪蛋白激酶1的抑制劑(Gompel?M.等Bioorganic&Medicinal?Chemistry?Letters，2004，14，1703-1707)。

Jiang?B.等已揭示，多種吲哚基嘧啶和吲哚基吡嗪是潛在的抗腫瘤藥(Bioorganic&Medicinal?Chemistry，2001，9，1149-1154)。據(jù)稱，2，3-二(3-吲哚基)嘧啶(化合物8)對IGROV1腫瘤細胞系具有強選擇性的細胞毒性活性，GI₅₀值低于0.01μM，2-氨基-3甲氧基-5-(3′-吲哚基)吡嗪(化合物19)能夠極佳地選擇性抑制CCRF-CEM癌細胞系(GI₅₀＝0.81μM)和HOP-92癌細胞系(GI₅₀＝0.03μM)。

最后，已公開有兩種氨基咪唑啉基吲哚化合物能夠抑制不同類型的癌細胞的體外增殖。具體而言，Sun?H.H.和Sakemi?S.(J.Org.Chem.，1991，56，4307-4308)揭示了迪斯抗德敏朵(discodermindole)抗P388的IC₅₀值為1.8μg/mL，抗A-549的IC₅₀值為4.6μg/mL和抗HT-29細胞系的IC₅₀值為12μg/mL。另一方面，Cohen?J.等(Pharmaceutical?Biology，2004，42(1)，59-61)揭示6-羥基迪斯抗德敏朵能抑制培養(yǎng)的P388和A-549細胞的體外增殖，IC₅₀值分別為4.6和＞5μg/mL。此外，該文獻還揭示了6-羥基迪斯抗德敏朵氫解后能生成具有以下結(jié)構(gòu)的化合物：

未報道有關(guān)該化合物的活性數(shù)據(jù)。

癌癥是動物和人類的主要死亡原因。已經(jīng)作了和仍然在作大量努力以獲得抗腫瘤藥物，并使它能夠安全施用于癌癥患者。本發(fā)明將要解決的問題是提供一種可用于治療癌癥的化合物。

發(fā)明概述

在一個方面，本發(fā)明涉及式I的抗腫瘤化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體

其中Ar是具有以下式的雜環(huán)基

R₁、R₂和R₇各自獨立地選自氫、取代或未取代的C₁-C₁₂烷基、取代或未取代的C₂-C₁₂烯基、取代或未取代的C₂-C₁₂炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳烯基、取代或未取代的雜環(huán)基、NR_aR_b、NR_aCOR_b、SO₂R_a、COOR_a、COR_a、CONR_aR_b、OR_a和OCOR_a。