[發(fā)明專利]mTOR抑制劑、赫賽汀和/或HKI－272的抗腫瘤組合

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680041247.1
• 申請日: 2006-11-02
• 公開（公告）號(hào): CN101300029A
• 公開（公告）日: 2008-11-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: L·穆爾;C·扎查楚克;S·K·拉賓德蘭
• 申請（專利權(quán)）人: 惠氏公司
• 主分類號(hào): A61K39/395
• 分類號(hào): A61K39/395
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 鄒鋒;劉玥

背景技術(shù)

本發(fā)明涉及赫賽汀(herceptin)與mTOR抑制劑和/或HKI-272的組合 用于治療與HER2超量表達(dá)或擴(kuò)增有關(guān)的瘤的用途。

CCI-779是與3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸成的雷帕霉素42-酯， 已表明該雷帕霉素酯在體外和體內(nèi)模型中對瘤生長都具有顯著的抑制 作用。該化合物目前通常被稱為替西羅莫司(temsirolimus)。雷帕霉素羥 基酯(包括替西羅莫司)的制備和應(yīng)用在美國專利5,362,718和6,277,983 中描述。

替西羅莫司具有細(xì)胞抑制性，這一性質(zhì)與細(xì)胞毒性相反，可延遲腫 瘤進(jìn)展的時(shí)間或腫瘤再發(fā)生的時(shí)間。認(rèn)為替西羅莫司的作用機(jī)理與西羅 莫司的作用機(jī)理類似。替西羅莫司與胞漿蛋白FKBP結(jié)合形成復(fù)合物， 其抑制酶，mTOR(雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶標(biāo)，也稱作FKBP12-雷帕霉素 相關(guān)蛋白[FRAP])。mTOR激酶活性的抑制阻礙各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，所 述信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑包括細(xì)胞因子刺激的細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期G1期的 一些關(guān)鍵蛋白質(zhì)的信使RNA翻譯，以及IL-2誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致抑制細(xì) 胞周期從G1期向S期進(jìn)展。替西羅莫司導(dǎo)致G1-S期受阻的作用機(jī)制對 于抗癌藥而言是新穎的。

轉(zhuǎn)移性乳癌(MBC)用標(biāo)準(zhǔn)治療基本上不能被醫(yī)治，MBC患者在記載 有轉(zhuǎn)移后的平均存活時(shí)間為約2年。因此，治療目標(biāo)是改善患者的癥狀， 同時(shí)設(shè)法維持(或者在某些情況下改善)生活質(zhì)量。延長存活率仍然是明 確目的，特別是在her-2癌基因超量表達(dá)或擴(kuò)增的乳癌中。

赫賽汀(Herceptin曲妥珠單抗)是經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于HER2蛋 白超量表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳癌的治療用單克隆抗體。描述了鼠科動(dòng)物單克隆 抗體[參見美國專利5,705,151]。在該文獻(xiàn)中描述的鼠科動(dòng)物MAb4D5分 子經(jīng)過人源化處理以試圖通過降低免疫原性并使其支持人效應(yīng)物功能 而改善其臨床功效。WO?92/22653。在后來的文獻(xiàn)WO?92/22653中描述 了包括全長人源化抗體huMAb4D5-8的凍干制劑的開發(fā)。赫賽汀目前經(jīng) FDA批準(zhǔn)用于治療超量表達(dá)HER2的轉(zhuǎn)移性乳癌，(1)在先前用一種 或多種化療方案治療轉(zhuǎn)移性乳癌后作為單一藥物使用，和(2)在先前 未經(jīng)歷轉(zhuǎn)移性乳癌化療的患者中與紫杉醇組合使用。另外，有證據(jù)表明 對紫杉烷輔助劑或新輔助劑(neoadjuvant)化療附加赫賽汀改善了乳癌前 期的患者。

HKI-272，(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙 氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，被描述為是用于治療乳癌 和其它HER-2依賴性癌的有前途的候選抗癌藥。因?yàn)镠KI-272還以相似 效力抑制EGFR激酶，因此HKI-272還可用于治療超量表達(dá)HER-2和 EGFR的腫瘤，并且比特異性的EGFR或HER-2拮抗劑更有效。S.K. Rabindran?et?al，“Antitumor?Activity?of?HKI-272，an?Orally?Active， Irreversible?Inhibitor?of?the?HER-2?Tyrosine?Kinase”，Cancer?Research?64， 3958-3965，June?1，2004。參見美國專利6,288,082；美國專利6,297,258。

仍然需要改善的抗腫瘤治療。

附圖說明

圖1表示在BT474[HER-2+(擴(kuò)增)；ATCC?HTB-20]細(xì)胞中，在赫 賽汀和HKI-272之間的三維等高線圖，0％處的水平面表示加合相互作 用，峰和谷分別表示協(xié)同作用區(qū)或拮抗作用區(qū)。

圖2表示在MCF-7[HER-2^-，EGFR-；腺癌；ATCC?HTB22]細(xì)胞中，在 赫賽汀和HKI-272之間的三維等高線圖，0％處的水平面表示加合相互作 用，峰和谷分別表示協(xié)同作用區(qū)或拮抗作用區(qū)。

圖3表示在MDA-MB-361[HER-2⁺(未擴(kuò)增)；腺癌；ATCC?HTB27]細(xì) 胞中，在赫賽汀和HKI-272之間的三維等高線圖，0％處的水平面表示加 合相互作用，峰和谷分別表示協(xié)同作用區(qū)或拮抗作用區(qū)。

發(fā)明詳述