[發明專利]用于制備官能化的五元雜環的方法及其用途

有效

• 申請號: 200680039585.1
• 申請日: 2006-10-24
• 公開（公告）號: CN101309926A
• 公開（公告）日: 2008-11-19
• 發明（設計）人: U·埃梅爾;P·里特邁耶;U·威埃特爾曼
• 申請（專利權）人: 凱密特爾有限責任公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;C07B41/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 溫宏艷;李連濤

本發明的主題是一種用于制備官能化的CH-酸五元雜環 (Fünfringheterocyclen)的方法，可根據這種方法獲得的五元雜環，及其用于制 備藥物和植物保護制劑的用途。

許多藥物的有效成分和農業化學試劑都含有五元雜環的結構單元。為制備 不同五元雜環存在各式各樣的合成策略：除了形成環的合成，也就是所謂的“從 頭合成”，還可以通過借助例如有機金屬試劑的轉化簡單商業地獲得官能化五元 雜環，也就是說轉化成期望的復雜分子。例如，噻吩可以用有機鋰化合物(R-Li) 在2位上金屬化并且接著與環氧乙烷轉化為噻吩乙醇：

R＝烷基，芳基。

在制備血栓抑制劑如抵克立得或氯吡格雷(塞諾菲)時噻吩乙醇是一種重要 的中間產物。

這種合成的缺點在于有機鋰化合物的相對成本較高。此外，金屬化的中間 產物通常是熱不穩定的，也就是說其會分解或以非期望的方式與反應體系中的 組分反應。這種情況特別在金屬化試劑R-Li或其鋰化中間體同醚類溶劑反應中 出現，所述醚類溶劑例如是環狀的醚，如四氫呋喃(THF)或2-甲基四氫呋喃 (MTHF)。因此，五元雜芳族化合物的有機金屬轉變通常必須在低溫下進行，也 就是說溫度低于-10℃，通常甚至低于-40℃。

從經濟上改善的顯著進步可以是通過鋰金屬和氫受體的組合替代有機鋰化 合物實現(DE-C-19849197)。

其中，便宜的鋰金屬作為鋰化試劑，同樣添加氫受體，例如開鏈或環狀1，3- 二烯烴或1-芳基烯烴，以阻止與氫化作用反向的副反應，例如：

E＝親電子試劑

上述方法的缺點在于在醚類溶劑中不能很穩定地獲得鋰化雜環。

作為中間體的金屬化雜環將通過與親電子試劑反應轉化為所得產物，例如 硼酸。為了避免不期望的副反應，這種轉化在溫度十分低時才能實現。例如， 2-呋喃硼酸由于-70℃在THF中的2-呋喃基鋰和硼酸三異丙酯制備(W.T. Thompson，J.Gaudino，J.Org.Chem.1984，49，5237-5243)：

此外，還可以原位提供為去質子化使用的有機鋰試劑，例如丁基鋰或環己 基鋰，并且鋰化反應以及同親電子試劑的反應以一鍋法法進行 (DE-A-10150615)。例如5-甲酰基呋喃硼酸可以用下面的方法制備：

其中，有機鋰試劑，這里指環己基鋰，在存在金屬化底物條件下制備，這 里金屬化底物指糠醛二乙基縮醛，在同親電子試劑完全反應后轉化，這里親電 子試劑指硼酸三甲酯。這種方法的缺點在于產生了合成副產物氯化鋰(LiCl)，其 對后處理產生干擾。此外，整個合成在約-65℃的低溫條件進行，這是相對昂貴 的。

此外，公知的是硼酸通過所謂的原位激冷技術(原位激冷：”ISQ”)制備。為此， 預先放置底物(例如五元雜環)與親電子化合物(通常為硼酸酯)和溶劑(例 如THF)的混合物，并且添加有機金屬的金屬化試劑。這樣鋰化中間體直接與 親電子試劑反應掉，也就是說，不會發生非期望的副反應(W.Li，D.P.Nelson，M.S. Jensen，R.S.Hoerrner，D.Cai，R.D.Larsen，P.J.Reider，J.Org.Chem.2002，67， 5394-5397)。

例如，可以這樣獲得優良純度的5-甲酰基呋喃硼酸(EP-A-1403271)。

LDA＝二異丙基氨基鋰

這種方法的缺點是合成盡管在明顯高于通常使用的低溫下進行，但是通常 仍然必須在低于0℃的溫度進行。此外，還產生胺作為副產物，在這種情況下二 異丙基胺必須被分離和處置掉。

因此，本發明的任務是提供一種用于制備官能化的五元雜環的方法，其可 以避免現有技術的缺點。該方法特別允許通過金屬化技術用各式各樣的方式衍 生出CH-酸五元雜環。

其中要求：

●金屬化試劑容易獲得并且便宜，

●避免對方法不利的反應條件，特別是低溫，

●方法直接提供所需的有機衍生產物，也就是說不形成或分離金屬化中間產 物，

●方法在裝置上簡單易行，也就是說其應當可以以一鍋法實施。

根據本發明，該任務令人驚奇地通過主權利要求的特征實現。優選的實施 方案由從屬權利要求給出。