[發(fā)明專利]哌嗪化合物的葡萄糖醛酸鹽

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680038237.2
• 申請日: 2006-09-12
• 公開（公告）號: CN101287730A
• 公開（公告）日: 2008-10-15
• 發(fā)明（設(shè)計）人: S·S·德施穆克;K·阿里;C·R·迪奧利奧;E·C·愛恩斯伯格;M·B·法齊;S·M·沙;M·米爾梅拉比
• 申請（專利權(quán)）人: 索爾瓦藥物有限公司
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12;A61K31/538;A61P25/18
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 殷駿

相關(guān)申請案的交叉參照

本發(fā)明請求美國臨時專利申請案第60/716,167號，申請日2005年9月12日的優(yōu)先權(quán)，該案全文以引用方式并入此處。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明提供可用作為一種或多種GPCR調(diào)控劑的鹽形式及其組合物。

發(fā)明背景

G蛋白偶合受體(GPCR)家族屬于最大已知基因家族，占人基因組的大于1％，且涵蓋廣泛的生物功能(包括各種自體分泌、外分泌和內(nèi)分泌程序)的范圍。GPCR超家族也是制藥工業(yè)領(lǐng)域最廣泛探勘用來發(fā)展治療化合物的基因家族。GPCR被分類成視紫質(zhì)樣GPCR、腸促胰液肽樣GPCR、cAMP受體、真菌配對信息素受體和促代謝谷氨酸鹽受體家族。視紫質(zhì)樣GPCR本身表示分布廣泛的蛋白質(zhì)家族，包括激素、神經(jīng)傳遞物質(zhì)和光受體，全部都通過與鳥嘌呤核苷酸結(jié)合(G)蛋白來轉(zhuǎn)導(dǎo)胞外信號。雖然視紫質(zhì)樣GPCR的活化配體于結(jié)構(gòu)及特性上有廣泛變化，但視紫質(zhì)樣GPCR的氨基酸序列極為類似，相信具有包含7個穿膜(TM)跨越的a-螺旋的共同結(jié)構(gòu)架構(gòu)，偶合至細胞內(nèi)部的G蛋白，于激動劑結(jié)合時由受體解離，引發(fā)或抑制二次信使通信機制。參考Lander等人，自然409：860(2001)；基礎(chǔ)及臨床藥理學(xué)，第8版，Katzung.USA：TheMcGraw?Hill?Companies，Inc.(2001)。

視紫質(zhì)樣GPCR家族包括數(shù)類受體，受體分布于全部中樞神經(jīng)體系(CNS)及多個周邊位置，且涉及多種CNS病癥及神經(jīng)精神病癥。這樣的受體包括多巴胺(“D”)受體，血清素(5-羥基色胺，“5HT”)受體的7個主要亞型中的6者(5HT_1，2及_4-7受體亞型為GPCR，而5HT₃受體亞型為配體門控Na⁺/K⁺離子通道)。

于脊椎動物中樞神經(jīng)體系中的多巴胺神經(jīng)元涉及運動的開始與執(zhí)行、情緒穩(wěn)定的維持和腦垂體功能的調(diào)節(jié)。結(jié)合至D受體的胞外結(jié)合溝的多巴胺，活化G蛋白，D₁及D₅受體亞型(“D₁-樣”)連結(jié)至興奮性G-蛋白，而受體亞型2-4(“D₂-樣”)是連結(jié)至抑制性G-蛋白。D₂-樣受體出現(xiàn)于腦部及平滑肌及突觸前神經(jīng)末梢，D₂-樣受體當(dāng)由激動劑結(jié)合時，對神經(jīng)傳遞具有抑制功效。特別D₂受體豐富且廣泛分布于紋狀體、腦邊緣系、丘腦、下丘腦及腦垂體腺。與D₂受體結(jié)合的拮抗劑可抑制激動劑的結(jié)合，因而可阻止下游通信機制受到抑制。D₂受體的拮抗劑可用于治療精神病(例如精神分裂、躁癥、憂郁癥及躁郁癥)，且顯示在攻擊行為或躁動不安中使用于短期鎮(zhèn)定(例如安米蘇派(amisulpride)、可羅贊平(clozapine)、哈羅派瑞朵(haloperidol)、尼莫那普(nemonapride)、皮莫在(pimozide)、瑞莫西普(remoxipride)、史派隆(spiperone)、蘇普萊(sulpiride))，可用于治療藥物成癮；而D₂受體的激動劑可用于治療帕金森氏病，抑制因腦垂體腺腫瘤造成催乳激素的分泌(例如阿樸嗎啡、布莫可丁(bromocriptine)、二氫麥角胺、皮瑞布迪(piribedil)、奎皮洛(quinpirole))，以及用于治療多動腿綜合征(RLS)；例如帕米皮左(pramipexole)、羅皮尼洛(ropinirole))。例如基礎(chǔ)及臨床藥理學(xué)第8版，Katzung.USA：The?McGraw?Hill?Companies，Inc.(2001)；Pharmacology，第4版，Rang等人，英國愛丁堡：HarcourtPublishers?Ltd.(2001)；Sedvall等人，The?Lancet，346：743-749，(1995)；Hietala，The?Lancet，346：1130-1131(1995)；Kemppainen等人Eur?J?Neurosci.，18：149-154(2003)。