[發明專利]位點特異性偶聯一個或多個肼基煙酰胺（HYNIC）部分而標記的白細胞介素－8及其在感染和炎癥的診斷中的用途

無效

• 申請號: 200680038068.2
• 申請日: 2006-10-13
• 公開（公告）號: CN101296941A
• 公開（公告）日: 2008-10-29
• 發明（設計）人: 休布·倫南;奧托·博爾曼
• 申請（專利權）人: 斯蒂克廷凱瑟利科大學
• 主分類號: C07K14/54
• 分類號: C07K14/54;G01N33/68
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所
• 代理人: 張平元

本發明涉及新的化合物，其經一個或多個肼基煙酰胺 (hydrazinonicotinamide，HYNIC)部分標記，所述肼基煙酰胺部分選擇性地偶 聯(conjugate)到白細胞介素-8(IL-8)或其類似物或衍生物的N-末端氨基酸和/ 或一個或多個內部賴氨酸(internal?lysine)。

急性、亞急性和慢性感染和炎癥的位置的閃爍成像檢測是臨床實踐中的 挑戰性難題，因為它對于患有傳染性或炎癥性疾病的患者的治療具有重要意 義。為了允許臨床醫師快速地開始最合適的治療，這些患者中炎癥性病灶的 充分描繪具有臨床的重要性。如果臨床史和身體檢查無法決定的，臨床醫師 可以選擇幾種診斷形式來確定疾病的位置、程度和嚴重度。新的高敏感放射 性研究如磁共振成像和螺旋計算機化斷層顯象(spiral?computerized tomography)能夠定位相對小的病灶異常。然而，這些放射學的方法依賴形態 變化。因而它們在感染的早期階段是較不精確的，并且對治愈的感染或手術 后(瘢痕組織)不能區別活動進程和解剖學變化。

在核醫學中，注射放射性標記的化合物-放射性藥物，并使用專用的γ 照相機顯現整個身體的放射性的分布。閃爍成像圖像不取決于形態變化，但 是基于組織中的物理化學過程。因而，當形態變化還未顯現時，閃爍成像技 術也可以顯現早期階段的傳染性病灶。此外，閃爍成像是整個身體掃描的極 好的非侵入性方法，其可以確定整個身體的傳染性或炎癥性疾病的程度。

人類IL-8是小的趨化性蛋白，與高親和性與嗜中性細胞上的受體結合。 有兩種天然存在的人類IL-8同工型(isoform)。最豐富的形式是單核細胞產生 的72氨基酸變體。IL-8的77氨基酸變體由內皮細胞產生，在N-末端延伸 了5個氨基酸。在吸引和活化嗜中性細胞方面，較短的形式比較長的形式更 加有效，但兩種形式在納摩爾濃度下都是活性的。早先，僅IL-8的72氨基 酸同工型被用于感染和炎癥成像方面的臨床前和臨床研究。放射性標記的 IL-8成像炎癥的效果由Hay等[Nucl.Med.Commun.，1997，18；367-378]首 次報告。在大鼠中角叉菜膠誘導的無菌炎癥中，經由氯胺-T法放射性碘化的 IL-8的攝取在注射后1-3小時達到峰值，此后下降。在8位糖尿病患者中的 初步研究中，這些受試者顯示了¹²³I-IL-8可以顯現活性足部感染[Gross?et?al， J.Nucl.Med.Chem.，2001；42；1656-1659]。

標記方法看起來對放射性碘化的IL-8的體內生物分布具有主要影響。經 Bolton-Hunter方法標記的IL-8的閃爍成像特征明顯地優于經非水溶性碘化 試劑(iodogen)法標記的IL-8，盡管具有相似的體外細胞結合特征[van?der Laken?et?al，J.Nucl.Med.Chem.，2000；41；463-469]。這種IL-8制品的比活 性是相對低的；¹²³I-IL-8的成像劑量(25μg/kg)引起外周白細胞計數短暫降低 到45％，隨后是幾個小時的白細胞增多(注射前水平的170％)。

近來，描述了使用HYNIC作為螯合劑的^99mTc標記的IL-8制品的開發 [Rennen等，J.Nucl.Med.，2001；42；117-123；Rennen等，Bioconjug.Chem.， 2002；13；370-377；Rennen等，J.Nucl.Med.，2003；44；1502-1509；Gratz等， J.Nucl.Med.，2001；42；917-923；Gratz等，J.Nucl.Med.，2001；42；917-923； Gratz等，J.Nucl.Med.，2001；42；1257-1264；和Rennen等，Chest.2004?Dec， 126(6)，1954-1961]。這種制品在兔的四種不同的感染和炎癥模型中顯示了感 染成像的極好的特征。在患有大腸桿菌(E.coli)誘導的肌肉內感染的兔中，膿 腫中^99mTc標記的IL-8的攝取是快速和高度的。此外，^99mTc標記的IL-8顯 示了從非目標組織的顯著的快速清除。在注射后6小時，膿腫對肌肉比例超 過200。