[發明專利]治療重癥肌無力的方法

無效

• 申請號: 200680037667.2
• 申請日: 2006-09-05
• 公開（公告）號: CN101340926A
• 公開（公告）日: 2009-01-07
• 發明（設計）人: 約翰·哈默;溫·韋斯頓－戴維斯
• 申請（專利權）人: 發展技術有限公司
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61P37/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司
• 代理人: 劉曉東;彭鯤鵬

本發明涉及結合補體蛋白C5的藥劑在治療與不適當的補體激活有關 的疾病尤其是在治療重癥肌無力中的用途。

在本文中提及的以及在說明書結尾所列的所有文獻通過參考并入本 文。

背景技術

補體系統是身體抵抗外來入侵的天然防御機制的基本組成部分，并且 還參與炎癥過程。在血清中和細胞表面有超過30種蛋白質參與補體系統功 能和調節。最近，已經清楚，有～35種已知的補體系統成員可以與有益過 程和病理過程相關聯，補體系統本身與至少85種具有不同功能的生物學途 徑相互作用，比如血管發生、血小板活化、葡萄糖代謝和精子發生 (Mastellos，D.，et?al.，Clin?Immunol，2005.115(3)p.225-35)。

外源抗原的存在激活補體系統。存在三種激活途徑：(1)通過IgM和 IgG復合物或者通過糖類識別激活的經典途徑；(2)通過非自身表面(缺 少特異性調節分子)和通過細菌內毒素活化的旁路途徑；和(3)通過結合 甘露聚糖的凝集素(manna-binding?lectin，MBL)與病原表面上的甘露糖 殘基結合激活的凝集素途徑。這三種途徑包括并行級聯事件，其通過在細 胞表面上形成相似的C3和C5轉化酶導致產生補體激活，從而導致急性炎 癥介質(C3a和C5a)釋放和膜攻擊復合物(MAC)的形成。在圖1中顯 示涉及經典和旁路途徑的并行級聯。

在某些情形下補體可以被不適當地激活，導致不希望的局部組織破壞。 已顯示出不適當的補體激活在許多種疾病和病癥中起作用，所述疾病和病 癥包括急性胰腺炎、阿耳茨海默氏病、變應性腦脊髓炎、異體移植、哮喘、 成人型呼吸窘迫綜合征、燒傷、克羅恩氏病、腎小球腎炎、溶血性貧血、 血液透析、遺傳性血管性水腫、缺血再灌注損傷、多系統器官衰竭、多發 性硬化、重癥肌無力、缺血性卒中、心肌梗塞、銀屑病、類風濕性關節炎、 感染性休克、系統性紅斑狼瘡、中風、血管滲漏綜合征、移植排斥和心肺 旁路術中不適當的免疫應答。因此，多年以來不適當激活的補體系統被作 為治療性介入的靶標，靶向補體級聯反應不同部分的多種補體抑制劑正在 開發用于治療用途。

在缺血性卒中和心肌梗塞中，身體識別腦或心臟中的死組織作為外源 物并且激活補體，從而引起進一步的局部損傷。相似地，在心肺轉流術中， 身體將儀器中的塑料表面識別為外源物，激活補體，可導致血管損傷。在 自身免疫疾病中，身體可以錯誤地將自身識別為外源物，激活補體，并引 起局部組織損傷(例如，在類風濕性關節炎中的關節破壞和在重癥肌無力 中的肌無力)。

重癥肌無力是一種慢性自身免疫病，導致進行性疲勞(progressive fatigue)、肌肉張力喪失和麻痹增加。這些癥狀是由補體的不適當激活所引 起的，其導致針對煙堿型乙酰膽堿受體(AchR)的免疫應答，其進而導致 神經肌肉傳導減少。重癥肌無力的發生可與其它疾病相關聯，比如胸腺腫 瘤或甲狀腺毒癥，以及類風濕性關節炎和紅斑狼瘡。

目前對于重癥肌無力還不能治愈。起初通常應用幫助改善神經肌肉傳 導和增加肌肉力量的抗膽堿酯酶劑比如溴新斯的明(Prostigmin)和溴吡 斯的明(Mestinon)治療該病。然而，應用抗膽堿酯酶劑的治療與由乙酰 膽堿累積引起的有害副作用相關，包括胃腸不適和支氣管和口腔分泌物增 加。此外，盡管抗膽堿酯酶劑通常提供癥狀上的改善，但是它們對該疾病 的病程沒有作用。對抗膽堿酯酶劑沒有反應的患者還可以應用長期免疫抑 制藥物比如皮質類固醇潑尼松或者其它免疫抑制藥物比如環孢霉素、硫唑 嘌呤和環磷酰胺進行治療。不過，這些免疫抑制藥物與嚴重的副作用有關。 皮質類固醇類的副作用包括體重增加、骨質疏松、高血壓和青光眼。硫唑 嘌呤和環孢霉素與肝功能障礙和惡性腫瘤風險增加相關。在一些情形中， 推薦胸腺切除術作為藥物的替代方案，但是其反應是不可預測的并且在術 后所述疾病癥狀可持續數月或數年。